抗癌药物往往由于其水溶性差、毒副作用大以及快速释放的缺点严重阻碍了其实际应用,这也是大多数抗癌药物普遍存在的问题。抗癌药物在人体内会短时间内被肾脏清除,从而使药物在血液中的浓度迅速降低,导致肿瘤中的药物浓度低,为了保证治疗效果,往往会加大注射剂量,剂量的增大会产生严重的副作用以及产生耐药性。怎样对药物进行改性将副作用降至最低就显得极为必要。2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱具有超亲水性,上面含有的磷酸胆碱基团在细胞膜上广泛存在,具有很好生物相容性,同时也容易进行聚合。本文基于2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(MPC)合成了两种具有缓释和低毒的聚合物前药分别对它们的结构和性能进行了表征,考察了胶束药物释放时的缓释效应、酯酶响应性,为前药载体的开发提供新的思路和实验基础。(1)MK-2206MPC改性SN38药物胶束的制备及应用对7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)进行小分子改性,合成了一种含酯键的SN38前药,把2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(MPC)聚合成大分子链转移剂PMPC。用聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(PMPC)作链转移剂通过RAFT聚合合成了两性离子前药PMPC-b-PSN38,用~1H NMR、UV、FT-IR、MS、GPC对它们的结构进行了表征。采用超声法制备了PMPC-b-PSN38胶束,用DLS、Zeta电位和体内体外毒性等方法评估了胶束的稳定性、缓释性、酯酶响应性、药物释放特性和体内体外毒性。结果表明PMPC-b-PSN38胶束临界胶束浓度(CMC)均低于0.05 mg/m L,PMPC_(22)-b-PSN38_(9.6)在水中均可自组装形成粒径50immune score nm左右、高负电荷(Zeta电位<-20 m V)的球形胶束,胶束具有良好的稳定性。游离的SN38在6 h后就可以达到峰值释放41%,而PMPC_(22)-b-PSN38_(9.6)胶束在PBS溶液下经过6h药物只释放了13%,之后缓慢释放268h达到最大释放量68%,胶束体现出很好的缓释作用。胶束进入人体血液后可以保证药物缓慢释放,保持血液中药物浓度,有更长血液循环周期,可以减少给药频次。PMPC_(22)-b-PSN38_(DM9.6)胶束在60 U/m L酯酶作用下72h释放量可以达到69%,具有酯酶响应性,胶束进入肿瘤细胞后在细胞内酯酶的作用下可selleck Empagliflozin以更容易的释放出来。在细胞毒性实验中,游离SN38作用下,48h时在5 ug/m L时结肠癌细胞活性就只剩下43%,接近最小值。而在PMPC_(22)-b-PSN38_(9.6)胶束作用下,在SN38含量5 ug/m L时,癌细胞活性还有90%,即使在20 ug/m L下细胞活性仍有75%,说明药物被缓慢释放出来,造成的细胞毒性有限。体内毒性实验中小鼠粪便评估图中胶束组小鼠体现出来的毒性更小,表明了胶束具有更低的毒性。同时小鼠的肝、肠病理切片也表明胶束相比于CPT-11有更低毒性。(2)MPC改性MTX药物胶束的制备及应用对甲氨喋呤(MTX)改性,合成了一种含酯键的MTX前药,然后用聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(PMPC)合成了两性离子前药PMPC-b-PMTX。用~1H NMR、UV、FT-IR、MS对它们的结构进行了表征。采用超声法制备了PMPC-b-PMTX胶束,用DLS、Zeta电位、和cck-8等方法评估了胶束的稳定性、缓释性、酯酶响应性、药物释放特性和细胞毒性。实验结果表明PMPC-b-PMTX胶束均具有小的粒径(<50 nm)。PMPC_(22)-b-PMTX_4胶束在没酶的条件下12h药物释放了41%,60 U/m L酶条件下药物释放48%;没酶的条件下120h药物释放了53%,60 U/m L酯酶条件下药物释放77%,体现了胶束的酯酶响应性以及缓释性。在PBS条件下120h时PMPC_(22)-b-PMTX_(9.5)胶束释放了74%药物,216h后药物被释放了97%,载药量更高时,药物释放的速度会更快。对PMPC_(22)-b-PMTX_(9.5)胶束进行了细胞毒性评估,在细胞毒性实验中孵育24h后,Free MTX对细胞的毒性更大,孵育72h后Free MTX下的细胞活性由85%下降到了65%,而PMPC_(22)-b-PMTX_(9.5)胶束的细胞活性反应有略微上升,体现了胶束的良好的低毒性。