背景阿霉素是一种高效广谱的蒽环类抗生素,被广泛用于多种恶性肿瘤的化疗中,在显著提高肿瘤患者生存率的同时,其伴随的心血管并发症也明显增加,一定程度上限制了肿瘤治疗的机会,严重威胁肿瘤患者的长期预后。临床上往往用常规超声心动图测量左心室射血分数(left ventriTorin 1体内实验剂量cular ejection fraction,LVEF)监测肿瘤治疗相关心脏毒性。但由于LVEF往往无法在早期准确识别阿霉素所致心脏毒性,且目前尚无有效的方法来预防心脏毒性,心脏毒性一旦出现难以逆转。因此,阿霉素心脏毒性的早期诊断和及时干预至关重要。随着超声新技术的发展,二维斑点追踪成像(two-dimensional speckle tracking imaging,2D-STI)技术由于其对左心室容量负荷、大小、扫描角度和几何结构的依赖性更小,可通过斑点追踪量化心内膜、心肌及心外膜的位移,获得心肌在纵向、径向以及圆周的整体和节段应变,较常规超声心动图准确性更高。心肌声学造影(myocardial contrast echocardiography,MCE)通过注射超声造影微泡并进行高能量爆破,不仅可动态、连续、准确地监测整体和节段的心肌结构、功能,还允许定性和定量评估静息及负荷状态时心肌微循环状态。目前,尚缺乏有关2D-STI和MCE早期动态评估阿霉素心脏毒性心肌应变及心肌灌注显像变化规律的研究。为了更好的研究左心室功能、心肌应变以及心肌微循环在阿霉素心脏毒性发生发展中的关系,寻找早期动态识别心脏毒性的影像学指标,本研究将二维斑点追踪技术和心肌声学造影应用于阿霉素诱导的大鼠心脏毒性中,结合组织病理学,连续动态地监测了阿霉素干预前、干预期间到左心室收缩功能明显改变的过程中左心室心肌功能、心肌应变和心肌灌注等系列超声参数的改变规律。目的(1)在常规超声心动图的基础上,运用2D-STI评估阿霉素诱导的大鼠心脏毒性模型,探讨左心室各整体及分层应变参数在早期动态监测心肌损害中的应用价值。(2)运用MCE评估阿霉素诱导的大鼠心脏毒性模型,明确心肌微循环改变在阿霉素心脏毒性发生发展中的关系,寻找早期识别心脏毒性的影像学指标。(3)结合阿霉素心脏毒性大鼠的病理学改变,分析阿霉素心脏毒性超声表现的病理学基础。方法1.实验动物分组及模型制备选取体重206.91±9.30 g Sprague–Dawley(SD)雄性大鼠40只,随机分为对照组(基线,n=8)、Group 1(2周,n=8)、Group 2(4周,n=8)、Group 3(6周,n=8)和Group 4(8周,n=8)。Group 1-4:通过腹腔注射阿霉素(2.5 mg/kg,每周1次),建立大鼠心脏毒性模型。对照组:腹腔注射同等剂量的生理盐水。2.常规超声心动图评估阿霉素大鼠心脏毒性各组均于左心室长轴切面乳头肌水平行M型超声检查测量左心室收缩功能参数,于心尖四腔心切面行频谱多普勒和组织多普勒检查测量左心室舒张功能参数,并计算E/e’和Tei指数。3.2D-STI评估阿霉素诱导的大鼠心脏毒性于左心室乳头肌长轴切面分析左心室整体纵向峰值应变(global longitudinal strain,GLS)以及心外膜下(in the epicardial layer,GLS_(epi))、中层心肌(in the mid myocardial layer,GLS_(mid))和心内膜下(in the endocardial layer,GLS_(endo))心肌整体纵向应变,于左心室乳头肌短轴切面分析左心室整体圆周峰值应变(global circumferential strain,GCS)、左心室整体径向峰值应变(global radial strain,GRS)。4.MCE评估阿霉素诱导的大鼠心脏毒性建立阿霉素大鼠心脏毒性模型后,各组均于左心室长轴切面行MCE并对心肌微循环灌注进行定性及定量分析,得到心肌灌注参数心肌血容量(myocardial blood volume,MBV)、心肌血流速度(β)以及心肌血流量(myocardial blood flow,MBF)。5.组织病理学检查各组完成超声检查后,立即取心脏组织,固定、包埋和切片后,行苏木精-伊红(haematoxylin and eosin,H&E)染色评估心肌组织形态学改变,马松(Masson)染色评估心肌纤维化程度,CD31免疫组化染色评估心肌微血管改变。结果1.2D-STI评估阿霉素诱导的大鼠心脏毒性(1)阿霉素注射后,各组大鼠LVEF均出现了下降的趋势,在Grogenetic approachesup 4(阿霉素干预8周)中LVEF显著下降(P=0.008),而舒张功能指标E/e’(P=0.038)和GLS(P=0.002)在Group 3(阿霉素干预6周)中就出现了显著的变化;对对照组和阿霉素组左心室三层心肌整体纵向峰值应变进一步分析,发现其分布均存在梯度特征:GLS_(endo)>GLS_(mid)>GLS_(ewww.selleck.cn/products/stm2457pi);与对照组相比,GLS_(endo)在Group 3(阿霉素干预6周)中出现了显著下降(P=0.010),而GLS_(mid)和GLS_(epi)无明显变化。2.MCE评估阿霉素诱导的大鼠心脏毒性与对照组相比,Group 1(阿霉素干预2周)中MBF显著下降(P=0.048),而β和MBV均无显著统计学意义。Group 2(阿霉素干预4周)心肌血流速度β(P<0.001)和MBF(P<0.001)都出现了显著下降,且在Group 3(阿霉素干预6周)和Group 4(阿霉素干预8周)中下降更为明显,而MBV则在Group 3(阿霉素干预6周)中开始显著下降(P=0.012)。3.病理学改变阿霉素组大鼠主要的病理改变为心肌细胞空泡化、间质炎症和水肿,心肌纤维化程度随着阿霉素注射累积剂量的增加逐渐加重,且以血管周围纤维化明显;心肌微血管直径和微血管密度(microvascular density,MVD)较对照组明显减少。结论1.在动态监测阿霉素大鼠心脏毒性的过程中,左心室整体纵向峰值应变较常规超声心动图测量的LVEF更加敏感,而心内膜下心肌整体纵向应变是导致左心室整体纵向应变变化的主要因素。2.基于心肌声学造影的心肌灌注定量参数可在左心室运动功能异常前的更早期阶段识别阿霉素诱导的心脏毒性,心肌声学造影有望成为早期动态监测阿霉素心脏毒性的非侵入性工具。3.心肌血管周围纤维化以及心肌微血管直径和密度的减少可能是心肌微循环灌注改变的病理学基础。