快速、安全、有效地治疗恶性肿瘤一直是研究人员追求的目标。然而,传统的癌症治疗,包括手术切除、放疗(RT)和化疗,无法取得令人满意的very important pharmacogenetic效果。近年来,纳米技术得到了快速发展,生物医学纳米材料的进步得到了极大的推动。无机纳米材料因其良好的生物相容性、易于合成与表面改性、粒径均匀可控等特有的优势而广受青睐,在药物递送和响应释放方面显示出巨大的应用潜力。用于肿瘤诊疗的无机智能生物响应纳米材料可由内源性肿瘤微环境(TME)或外源性物理条件触发,有望实现安全、精准、高效的肿瘤诊断和治疗。为此,本文主要开展了以下研究工作:1、我们成功地合成了一种聚乙烯吡咯烷酮(PVP)修饰的双金属镍钴磷化物(NiCoP/PVP)纳米粒子,这种纳米粒子同时具有T_1/T_2加权双模磁共振成像(MRI)功能,可以用作新型肿瘤诊疗材料。由于Ni和Co组分不同类型的固有磁性,可以同时实现T_1和T_2加权MRI,以弥确认细节补单模态成像诊断效果不足的缺陷。此外,NiCoP/PVP在近红外(NIR)区域有明显的吸收,具有优异的光热转换性能以及较高的光热转换效率(PCE),这使得NiCoP/PVP可作为肿瘤消融的光热治疗剂。因此,NiCoP/PVP是一种有希望准确诊断和有效治疗肿瘤的诊疗药物。2、我们通过将葡萄糖氧化酶(GOD)和转铁蛋白(TRF)共同负载在多孔铋纳米颗粒上,开发selleck Pexidartinib了一种纳米载体Bi@BSA-GOD/TRF(简写为BGT),以提高肿瘤的协同治疗效果。GOD赋予BGT催化能力,将葡萄糖分解为葡萄糖酸和大量H_2O_2,用于饥饿治疗。葡糖糖酸带来的pH降低和H_2O_2的富集进一步破坏TRF的结构,释放出Fe~(3+),Fe~(3+)可与H_2O_2反应生成高毒性的·OH,用于化学动力疗法(CDT)。此外,GOD诱导的葡萄糖消耗和热休克蛋白(HSPs)表达的降低也可以降低肿瘤细胞的热耐受性,从而提高温和光热治疗(PTT)的效率。温和的升温幅度反过来可以促进活性氧(ROS)的产生,从而增强协同治疗的效果。结合TRF优异的靶向能力,可实现高效的肿瘤协同治疗。本研究表明,BGT具有良好的光热稳定性和生物相容性,可作为纳米载体为肿瘤协同治疗提供有效的方法。3、我们设计制备了酸解锁的人工纳米级模拟酶(纳米酶)CeO_2@VP-16/TAM@PEG-FA/TPP(简写为:C@V/T@P-F/T),其具有肿瘤细胞和线粒体双重靶向的能力,通过双通路循环放大策略,可以准确地进行高效和特异性的催化抗肿瘤治疗。通过pH响应特性释放的他莫昔芬(TAM)可以抑制线粒体复合物I表达,使得乳酸含量上调,从而导致细胞内H~+的积累,克服肿瘤本身酸性不足的问题。这种酸性的细胞内pH能够极大程度抑制纳米平台的类过氧化氢酶(CAT)活性,导致癌细胞中大量H_2O_2的积累。大量活性的CeO_2纳米酶与内源H_2O_2接触,在酸性较强的条件下进行类芬顿反应,产生大量的ROS。此外,TAM还可以规避P-糖蛋白(P-gp)介导的化学耐药性,使肿瘤细胞对化疗药物更为敏感。作为毒性增强剂,进一步显著提升依托泊苷(VP-16)的化疗效果,与大量的ROS共同引起肿瘤细胞的细胞膜破裂、线粒体破坏和DNA降解,最终诱导肿瘤细胞的坏死性凋亡。4、我们将CeO_2表面均匀包覆Mg(OH)_2,并把S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)和姜黄素(CUR)负载到Mg(OH)_2表面,实现肿瘤部位的酸响应降解释放。同时,纳米CeO_2表面的Ce~(3+)被氧化为Ce~(4+),GSNO通过可调的释放动力学被催化分解生成NO。可以激活癌细胞中高度表达的Ryanodine受体,导致细胞内Ca~(2+)水平突然升高。同时,CUR关闭钙排泄泵,抑制Ca~(2+)外流,导致细胞内Ca~(2+)过载诱导细胞凋亡。内源性钙离子直接杀伤细胞,实现不具有系统性毒性和耐药性的离子治疗。不仅证实了线粒体Ca~(2+)过载杀死肿瘤细胞,而且揭示了材料具有强大的免疫应答,同时显著抑制肿瘤的增殖。这种新型的纳米佐剂能够有效抑制肿瘤生长,可以为内源性离子诱导免疫原性细胞死亡提供新的思路。