本论文共两部分,第一部分为吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)酮类FLT3抑制剂的研究,第二部分为吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)酮类FLT3抑制剂的研究。白血病,是一类起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病。根据白血病细胞的分化程度和自然病程,可将其分为急性和慢性两大类。而根据主要涉及的细胞系列可将急性白血病分为急性髓系白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)。其中AML约占成年人急性白血病的80%左右,患者的5年存活率仅为25%。而30%的AML患者含有FLT3蛋白突变(FLT3-ITD/FLT3-TKD),上述突变都会造成FLT3的持续激活,因此,靶向FLT3蛋白是治疗AML的有效策略之一。目前,仅有3个FLT3抑制剂在国内SCH772984溶解度外上市,随着临床的应用FLT3抑制剂会出先耐药复发等问题,而国内进展最快的FLT3抑制剂仍处于临床III期,。因此,开发高效、抗耐药突变的新型骨架FLT3抑制剂是该领域研究的主要方向。为获得结构新颖的FLT3抑制剂,本论文以课题组前期对内部化合物库筛选得到的化合物1028为先导化合物,采用骨架迁越等策略,经合理药物设计,设计Exposome biology合成了两类新型骨架的FLT3抑制剂:吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)酮类:共35个化合物经FLT3/FLT3-D835Y激酶抑制活性测试,一部分化合物表现出中等到强的抑制活性,有9个化合物的FLT3-D835Y的IC_(50)值小于90 nM,优于阳性对照quizartinib,其中,化合物I-24为最优,其对FLT3、FLT3-D835Y的IC_(50)值分别为62.2±5.7 nM和29.5±4.8 nM。选取激酶活性较优的化合物进行了细胞株MV4-11、Molm-13的增殖抑制活性测试,大部分化合物对MV4-11表现出了较强的增殖抑制作用,而对于Molm-13的抑制作用较前者弱。随后,挑选激酶与细胞活性均较优的6个化合物进行体外肝微粒体稳定性试验,结果表明化合物均具有良好的代谢稳定性,以化合物I-24为最优。此Etoposide配制外,化合物I-24对含有各种点突变Ba F3细胞株有良好的抑制活性,优于阳性对照quizartinib。后续相关生物试验证明I-24具较高的激酶选择性和安全性。综上所述,化合物I-24具有进一步深入研究的价值。吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)酮类:共20个化合物经FLT3/FLT3-D835Y激酶抑制活性测试,所有化合物均表现出强效的抑制活性,优于阳性对照quizartinib或与其相当。优选化合物进行细胞株与Ba F3细胞株的增殖抑制活性测试,其中化合物II-7与II-8均表现出优异的活性,对MV4-11细胞株的增殖抑制活性IC_(50)值分别为2.6±0.6 nM和3.9±1.1 nM,且对Ba F3细胞株的抑制活性优于阳性化合物quizartinib。小鼠肝微粒体稳定性试验表明化合物II-7具有较高的代谢稳定性,激酶选择性试验证实化合物II-7具有较高的激酶选择性和安全性,值得进一步研究的。