目的急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是一种常见且严重的临床肾脏综合征,具有很高的发病率和死亡率,可由多种致病因素引起,如手术引起的氧化应激、炎症、缺氧和细胞凋亡、感染、缺血再灌注损伤(IRI)、尿路梗阻等。目前AKI的治疗主要集中于积极处理原发病及支持治疗,而减轻AKI的治疗手段有限。AKI继发细胞死亡分为几种类型,如细胞凋亡、铁死亡、坏死和细胞焦亡,其中铁死亡是一种铁依赖性非细胞凋亡类型的细胞死亡,其特征是铁过载、活性氧物质积累和nerve biopsy脂质过氧化。近年来研究证据表明铁死亡在急性肾损伤疾病的发生、发展、转化中起重要作用。鉴于AKI目前尚无有效治疗方法,铁死亡有望成为治疗该病的新靶点。目前在各种AKI动物模型中已进行了多项关于铁死亡抑制剂开发的研究https://www.selleck.cn/products/diabzi-sting-agonist-compound-3.html,但它们由于各种原因仍缺乏临床应用潜力。铁螯合剂,如去铁胺(DFO)和地拉罗司(DFX),可以降低组织中的铁水平,常用于治疗存在铁过载的疾病。其中地拉罗司在欧洲被推荐作为6岁以上地中海贫血铁过载患者的一线用药,且Ⅱ、Ⅲ期临床试验及药代动力学研究均表明,其具有良好的安全性和耐受性。课题组前期研究发现,铁螯合剂去铁胺通过抑制铁死亡改善精索静脉曲张大鼠的睾丸损伤,与去铁胺相比,地拉罗司具有相似或更Lapatinib配制好的疗效和更有利的安全性。由于其疗效和易用性,为此,本研究旨在探究地拉罗司是否可以作为一种铁死亡抑制剂来抑制铁死亡,以及地拉罗司是否可以作为铁死亡抑制剂来减轻急性肾损伤。方法:在体外实验通过构建大鼠肾小管上皮细胞(NRK-52E)和人近曲小管上皮细胞(HK-2)铁死亡模型,检测各实验组细胞中铁死亡过程重要参与成分如丙二醛(MDA)含量、还原型谷胱甘肽(GSH)测定、活性氧ROS检测来检验地拉罗司对铁死亡的影响。在体内实验中通过构建C57小鼠肾缺血再灌注模型,检测各实验组小鼠血肌酐、尿素氮、肾脏系数、GPX4蛋白的表达、Masson染色、Tunel染色来探究地拉罗司在急性肾损伤中的作用。结果:1、地拉罗司可以抑制大鼠肾小管上皮细胞铁死亡2、地拉罗司可以抑制人近曲小管上皮细胞铁死亡3、地拉罗司可以通过抑制铁死亡对缺血再灌注肾损伤起到保护作用结论:本研究通过体内外实验观察到了地拉罗司对铁死亡的抑制效果,以及地拉罗司缓解急性肾损伤的作用,展现出了地拉罗司作为铁死亡抑制剂来成为急性肾损伤治疗靶点的临床应用潜力,可以为临床上药物的选择、改善急性肾损伤患者疾病的转化转归及预后提供新的治疗策略。