背景:卵巢癌(Ovarian Cancer,OC)是死亡率最高的妇科恶性肿瘤,严重影响着患者的生命健康。因确诊时间晚、化疗耐药导致患者治疗效果不佳,临床也缺少评价预后的有效方法,因此寻找新的诊断和治疗靶点、探索有效的预后指标对提升卵巢癌患者的整体生存率非常重要。最近研究发现一种新的致癌机制——细胞衰老(Cellular Senescence,CS),此机制被定义为永久性细胞周期停滞的状态,在肿瘤发展及进展过程中起着关键作用。最近几年,随着转录组学测序和生物学技术的迅速发展,为我们在确定癌症进展的驱动因素方面及探索肿瘤机制的发生发展过程中起到了非常重要的作用。目前虽有多项研究证实细胞衰老相关基因与卵巢癌的早期诊断、化疗药物敏感性及预后密切相关,但是相关生物信息学研究相对较少,因此需要进一步探索证实。目的:该研究旨在利用公共数据库分析与卵巢癌患者相关的细胞衰老基因,构建出细胞衰老相关风险评分模型,并进一步探索模型在评估免疫细胞浸润、免疫功能及预测化疗药物敏感性方面的应用价值,从而为临床提供新的评估手段。方法:首先,从细胞衰老数据库(CellAge)中获取CS相关基因,并从癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)和基因表达综合数据库(Gene Expression Omnibus,GEO)下载卵巢癌患者的转录组学测序的数据集。然后,对CS基因进行差异表达分析,得出在卵巢癌患者中异常表达的细胞衰老相关基因(|logFC|>1,P<0.05),并使用单因素回归分析法分析CS基因,筛选出与OC患者预后显著相关的基因(P<0.05)。两部分基因取交集,这些交集基因被认为与OC的发生和发展密切相关。接下来,为了避免基因数目过多造成的冗余,对这些基因进行最小绝对收缩和选择算子(LASSO)回归分析,筛选出最关键的基因并得到关键基因的风险系数,通过回归分析得出的风险评分公式来开发CS相关风险评分模型,计算出每一位OC患者的风险评分,通过对风险评分进行排序,根据最优截断值划分出高、低风险组。然后对高、低风险组患者的生存状态以及模型基因表达水平进行表征。此外,还对高、低风险组患者进行预后评估(Kaplan-Meier,K-M曲线分析)、主成分分析(PCP-456773生产商rincipal Component Analysis,PCA)和肿瘤微环境(Tumor Microenvironment,TME)分析,其中TME分析主要包括肿瘤的免疫细胞浸润、免疫功能、免疫和基质评分以及免疫检查点表达的相关分析。同时使用Gene Set Enrichment Analysis(GSEA)富集分析方法分析高低风险组的差异。最后,使用Cell Miner数据库(https://discover.nci.nih.gov/cellminer),采用皮尔逊相关分析法探讨模型基因与肿瘤治疗药物敏感性的关系,Cell Miner数据库包括了FDA批准的263medical health种药物及临床研究的疗效。结果:1.在279个CS相关基因中,共得到47个在卵巢癌患者中异常表达的基因以及34个与卵巢癌患者预后显著相关的基因,最后共得到10个交集基因,这些基因被认为与OC患者预后显著相关(Lapatinib价格CAV1、CBX7、ETS2、ID4、IGFBP6、ITGB4、MORC3、RB1、TACC3和TXN),相比于正常卵巢组织,ITGB4、TACC3和TXN在卵巢癌组织中表达上调,CAV1、IGFBP6、CBX7、ETS2、ID4、MORC3和RB1在卵巢癌组织中表达下调。2.通过LASSO回归分析进行筛选,共得到8个细胞衰老相关基因(CBX7、ETS2、ID4、IGFBP6、ITGB4、MORC3、RB1和TXN)与卵巢癌预后密切相关,利用这8个基因构建风险评分模型。3.通过模型计算的评分,进一步将排列后的OC患者分为高风险组和低风险组。与低风险组相比,高风险组患者生存期显著缩短。受试者工作特征(Receiver Operating Characteristic,ROC)曲线分析表明,风险评分模型的1年、3年、5年的预后预测曲线下面积(Area Under The Curve,AUC)分别为0.703、0.710和0.743,表明风险评分模型的预后预测能力较强。在验证数据集中,证实了这一发现,高风险组患者生存期显著缩短,1年、3年、5年的预后预测AUC值分别为0.603、0.611和0.628。4.单因素和多因素分析都证实了风险评分是OC患者预后预测的独立因子(P<0.05)。此外,在不同临床病理因素分层的患者中,高风险评分患者预后也显著较差。5.在肿瘤微环境分析当中,M2巨噬细胞在高风险组患者中浸润增加,患者的免疫评分和基质评分也随着风险评分增加而增加。低风险组患者记忆B细胞、激活的NK细胞和激活的树突状细胞在低风险组患者中浸润显著增加。在高风险组中,抗原提呈细胞(APC)共抑制、APC共刺激、CC基序趋化因子受体(CCR)、免疫检查点、溶细胞活性、副炎症、T细胞共抑制、T细胞共激活和二型干扰素反应等免疫功能的活性更强。还发现高风险组中程序性死亡配体1(Programmed Cell Death-ligand 1,PD-L1)的表达显著升高,表明高风险组表现出一定的免疫抑制。6.高风险组主要富集在钙信号通路、cAMP信号通路、MAPK信号通路、Rap1信号通路和Ras信号通路,低风险组则富集在心肌收缩、氧化磷酸化、苯丙氨酸代谢、蛋白酶体和硫胺素代谢信号通路。7.共得出16组模型基因表达与治疗药物敏感性的关系对,这些关系对临床治疗或基础研究提供了参考。结论:1.本研究通过CellAge数据库、TCGA数据库和GEO数据库构建了基于CBX7、ETS2、ID4、IGFBP6、ITGB4、MORC3、RB1和TXN这8个细胞衰老相关基因的卵巢癌预后模型,该模型可作为OC患者预后预测的独立因子,且具有可靠的预测能力。2.该模型有助于评估卵巢癌患者免疫细胞浸润,免疫功能和免疫检查点表达情况,这为免疫治疗提供了参考和建议。3.该模型具有预测药物治疗敏感性的潜在价值,为患者拟定治疗方案提供指导。