目的：基于网络药理学及分子对接分析柴胡桂枝汤治疗类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)的作用机制。方法：运用TCMSP对柴胡桂枝汤的有效成分及作用靶标进性筛选，通NSC 119875过相关疾病数据库收集类风湿性关节炎相关靶点，绘制韦恩图得到药物活动成分与疾病相关靶点的共同靶点。借助String数据库和Cytoscape软件构建蛋白质相互作用(protein-protein interaction, PPI)网络，并使用Cytoscape对网络进行拓扑分析，获取核心靶点，通过R语言进行GO富集分析和KEGG通路富集分析，最终将核心基因与主要活性成分进行分子对接验证。结果：共筛选到柴胡桂枝汤中有效成分263个及潜在作用靶点163个，拓扑分析得到MAPK14、HIF1A、AKT1、STAT1、RELA、MAPK1、FOS、STAT3、MAPK3等15个核心作用靶点。KEGG通路富集分析筛选得到柴胡桂枝汤AG-221治疗类风湿性关节炎179条通路，主要包含脂质和动脉粥样硬化、PI3K-Akt通路、化学致癌的受体激活、AGE-RAGE信号通路集中抗炎调节免疫。分子对接结果表明，有效成分能分别与核心靶点结合，具有良好的亲和力。结论：柴胡桂枝汤治疗类风湿性关节炎具有多靶点、多成分、多通路的特点，其可能通过槲皮素、山柰酚、汉黄芩素、柚皮素、黄芩素等核心活性成分作用于MAPK14、ESR1、RELA、AKT1、MAPK1、FOS、MAPK3等核心靶点，调节PI3K-Akt信号通路、AGE-RAGE信号通路等调节免疫，减轻炎immune senescence症反应，缓解类风湿关节疼痛。