背景:子宫内膜癌(Endometrial Cancer,EC)是最常见的妇科癌症之一,对女性健康构成重大威胁。目前,铜死亡作为一种新型的程序性细胞死亡方式,引起了广泛关注。铜死亡不同于细胞凋亡、铁死亡和坏死性凋亡,它依赖于线粒体呼吸,并且参与了恶性肿瘤的发生发展。因此,针对铜死亡的靶向治疗可能是一种独特的癌症治疗技术。然而,在子宫内膜癌中,调控铜死亡的分子机制尚不清楚。越来越多研究表明,长链非编码RNA(long non-coding RNA,lnc RNA)在肿瘤中发挥重要作用,并且与肿瘤免疫微环境密切相关。目前的研究缺乏对子宫内膜癌中铜死亡相关的长链非编码RNA(Cuproptosis-associated lnc RNAs,CALs)的系统鉴定和功能分析,并且这些lnc RNA的预后价值有待进一步验证。因此,我们推测在子宫内膜癌中是否存在一类特异性的lnc RNA,它们可以影响铜死亡并且与肿瘤免疫微环境有关。目的:该研究旨在开发一种基于CALs的子宫内膜癌预后风险模型,并探索该模型与免疫微环境的相关性、预测化疗药物敏感性等方面的应用价值。方法:1.从癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)中获取了子宫内膜癌的转录组数据和临床数据,使用基因共表达网络分析(Co-expression Network Analysis,CENA)、Cox回归分析和绝对收缩和选择算子(Least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)方法来识别CALs和建立风险预后模型。2.通过综合方法验证和识别模型的预测性能,并结合临床病理参数构建了列线图(Nomogram)来预测子宫内膜癌患者的1年、3年、5年生存概率。3.应用功能富集分析(GO、KEGG、GSVA、GSEA)和免疫学方法(ss GSEA)研究高低风险组差异表达基因(Differentially expressed genes,DEG)在生物学和免疫学功能上的差异。应用肿瘤突变负荷(Tumor mutation burden,TMB)和肿瘤免疫功能障碍和排斥(Tumor immune dysfunction and rejection,TIDE)评分来评估高低风险组的免疫治疗的反应。结合CALs预后模型,筛选不同风险组子宫内膜癌敏感的化疗药物。4.使用外部数据集来验证CALs的预后价值。结果:1.我们构建了包含7个基因(AC090617.5、AC009271.1、AP001189.1、AC019080.5、AC113349.1、www.selleck.cn/products/MLN8237LINC01224和RAB11B-AS1)的子宫内膜癌患者预后的模型,该模型能够有效预测患者的生存状况。2.我们使用主成分分析(Principal component analysIntra-abdominal infectionis,PCA)显示该模型可以准确区分高、低风险组人群;Kaplan-Meier(K-M)生存分析显示高风险组患者的预后较差(P<0.001);受试者工作特征(Receiver operating characteristic,ROC)曲线显示模型预测子宫内膜癌患者1年、3年、5年生存率的ROC曲线下面积(Area Under Curve,AUC)分别为0.735、0.854和0.845。并且验证队列和总队列的分析结果与训练队列的结果保持较高的一致性。CALs预后模型的诊断准确性优于其他研究人员开发的预后模型,我们模型的一致性指数C-index为0.708,是所有其他4种预后模型中最高的,此外,临床亚组生存分析结果显示该模型适用于具有不同临床特征的子宫内膜癌患者(p<0.05)。3.预后模型与子宫内膜癌患者的免疫状态显著相关,通过K-M分析发现,高风险组和低TMB组患者的叠加效应导致生存期缩短(p<0.001)。此外,低风险组的TIDE评分较高(P<0.001),表明这些患者的免疫检查点阻断反应较差。预后模型能够明显区分内膜癌中微卫星不稳定高突变(MSI-H)与低突变的患者(MIS-L)(p<0.05),以及微卫星稳定(MSS)与MSI-H的患者(p<0.001)。预后模型的风险评分与RNA干性评分(RNA stemness index,m RNAsi)呈正相关(P<0.001)。4.结合临床病理因素构建了一个列线图(Nomogram)预测患者生存概率,校准曲线和ROC曲线均显示出较好的预测能力。1年、3年、5年生存率的ROC曲线下面积(Area Under Curve,AUC)分别为0.799、0.814和0.827。基于CALs评分我们对不同化疗药物在高低风险组患者的敏感性进行分析的结果显示,不同风险亚组的患者对不同化疗药物的反应也有显著差异(P<0.001)。并且我们的CALs在其他数据库得到良好的验证。结论:我们确定了CALs是子宫内膜癌预后的独立因素,具有较好的预测能力。同时,CALs预后模型也可能为www.selleck.cn/products/r428子宫内膜癌患者的免疫治疗和化疗药物选择提供精准的决策,有助于制定有效的治疗方案,为临床子宫内膜癌患者提供潜在治疗靶点。