喹诺酮类抗生素是一类含4-喹诺酮基本结构的广谱抗菌药物,其作为药物研究的优势骨架,在新药研发中发挥着重要作用。喹诺酮类抗生素构效关系表明,其C-3位侧链上的羰基与C-4位上的羰基具有共平面性,是其发挥抗菌药效的活性必需官能团。因此,本论文以喹诺酮类抗生素的1,3-二羰基活性片段为结构单元,采用生物电子等排、氟化策略、“中间体衍生化”法以及氮杂环化等药物设计策略对其进行结构优化,设计合成一系列结构简单、易于合成的全新1,3-二羰基杀菌化学实体,并测试这些1,3-二羰基化合物对植物病原真菌的抗菌活性,此外,该研究还对高活性化合物进行初步作用机制研究。为测试1,3-二羰基化合物的抗菌谱,本研究进一步的测试其对植物病原细菌、人源致病真菌及细菌的抗菌活性,并充分探究其构效关系,为进一步寻找全新小分子抗菌剂奠定理论基础。本论文主要研究内容分述如下:1.氟化1,3-二羰基杀菌化学实体的设计合成与杀菌活性评价通过对喹诺酮类抗生素药效团与抗菌构效关系分析,以其1,3-二羰基活性片段为结构单元,设计合成了一系列1,3-二羰基化合物并测定其对灰葡萄孢菌、禾谷镰孢菌、立枯丝核菌、辣椒疫霉菌、核盘菌和尖孢镰刀菌6种植物病原真菌的体外抗菌活性。研究发现,氟化1,3-二羰基化合物对6种植物病原真菌具有显著的抗菌活性,其中,化合物ET-60对6种植物病原真菌具有最优的广谱抗菌活性,其EC_(50)值在0.635～4.515μg/mL之间,化合物ET-29对6种植物病原真菌的广谱抗菌活性次之,EC_(50)值在0.790～7.288μg/m L之间。本章节进一步测试1,3-二羰基化合物的抗菌谱,结果显示,其对植物病原细菌、人源致病真菌及细菌均表现出较好的抗菌活性,其抗菌活性远高于部分商业化杀菌剂。其中,化合物ET-29对柑橘溃疡病菌、马铃薯黑胫菌和水稻白叶枯病菌3种植物病原细菌的MIC_(90)值分别为0.78、1.56、1.56μg/m L,对人源致病真菌(白色念珠菌VP-16)和细菌(金黄色葡萄球菌和大肠杆菌)的MIC_(90)值分别为25、0.39、50μg/m L,具有显著抗菌活性;化合物ET-60对金黄色葡萄球菌亦表现出优异的抗菌活性,其MIC_(90)值为0.10μg/m L,显著优于阳性对照药诺氟沙星。通过对1,3-二羰基化合物的体外抗菌活性评价和构效关系探究,我们最终获得两个广谱高活性先导化合物ET-29和ET-60,并将它们作为进一步修饰和优化的目标。2.二芳醚-氟化1,3-二羰基杀菌化学实体及其吡唑杂环的设计合成与杀菌活性评价基于第二章的高活性先导化合物ET-29和ET-60,我们采用“中间体衍生化”法与活性官能团拼合策略引入苯醚甲环唑、氯氟醚菌唑等商业化杀菌剂的二芳醚官能团,设计合成了22个二芳醚-氟化1,3-二羰基化合物。进一步采用氮bacterial infection杂环化策略将部分上述二芳醚-Smoothened Agonist作用氟化1,3-二羰基化合物的两个羰基进行合环,设计合成了19个二芳醚-吡唑杂环衍生物。通过测试上述41个化合物对灰葡萄孢菌、立枯丝核菌、禾谷镰孢菌、核盘菌和辣椒疫霉菌5种植物病原真菌的体外抗菌活性,研究发现,在化合物ET-29和ET-60中引入二芳醚功能基后,这些化合物对植物病原真菌仍然保持着较好的抗菌活性,其中,化合物EFM-75、EFM-76和EFM-77表现出广谱抗植物病原真菌活性,EC_(50)值分别在1.373～5.773μg/m L,1.588～7.323μg/m L和2.385～7.588μg/m L之间。本章节进一步测试二芳醚-氟化1,3-二羰基化合物的抗菌谱,结果显示,其对金黄色葡萄球菌仍然保持着较好的抗菌活性,其中,EFM-79和EFM-80对金黄色葡萄球菌的抗菌活性最好,MIC_(90)值均为0.20μg/m L,显著优于阳性对照药诺氟沙星。此外,合环后的二芳醚-吡唑杂环化合物对立枯丝核菌保持着较好的抗菌活性,其中,化合物BZ-102表现出优异的抗菌活性,其EC_(50)值为3.000μg/m L。3.化合物ET-60对灰葡萄孢菌作用机制初步探究在上述两章研究工作的基础上,研究发现,所有氟化1,3-二羰基化合物均对灰葡萄孢菌表现出较好的抗菌活性,因此我们选取广谱抗菌活性最好的化合物ET-60为供试药剂,以灰葡萄孢菌为供试菌种,以嘧霉胺(灰葡萄孢菌特效药)和啶酰菌胺(广谱药)为阳性对照药剂,对化合物ET-60进行初步的作用机制探讨与分析。研究结果显示,化合物ET-60使灰葡萄孢菌菌丝发生严重皱缩、细胞膜破损、线粒体功能异常造成灰葡萄孢菌细胞代谢紊乱而发挥抗菌功效。