奥希替尼是一种口服的第三代小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗非小细胞肺癌。与前几代抑制剂相比,奥希替尼具有选择性高、脱靶效应少、耐药性低、作用持久长效、安全性高、适用人群广泛等特点,受到研究者的广泛关注。目前奥希替尼的合成工艺存在步骤长、关键步骤收率低、原子经济性差等问题,其成品价格一直居高不下。因此,开发一条收率较高、原子经济性好、经济绿色、安全环保的工艺路线愈发重要。本文对现有合成路线进行分析研究,最终确定以廉价的2,4-二氟硝基苯为原料,经亲核取代、硝基还原、硝化反应、甲基化、傅克烷基化、酰胺化等反应合成奥希替尼,并对该路线中的关键步骤进行深入研究与优化。在亲核取代反应中,通过研究不同极性溶剂对反应收率以及选择性的影响,发现采用非极性溶剂会增强中间体迈森海默络合物的稳定性,从而以较高的选择性得到4-氟-2-硝基苯甲醚;通过改变反应的加料方式控制底物与亲核试剂的Bafilomycin A1浓度,使得双取代副产物减少;尝试采用甲醇钠既作为底物参与反应又作为碱促进反应的进行,使得减少生产成本的同时收率提高至98%。在合成4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的反应中,针对硝化反应收率较低、后处理较为困难的问题,探究了不同硝化体系对反应体系的影响,确定了以浓硫酸为溶剂,硝酸钾为硝化试剂的硝化体系;探究了温度对硝化反应的影响,控制温度范围在0-5℃;通过对反应体系的探究,采用调节体系酸碱度的方法,以91%的收率得到了纯度较高的产物,相较于文献报道的77%提高了近14%。针对傅克反应收率较低、反应副产物较多的问题,探究不Z-VAD-FMK作用同催化体系对反应的影响,确定了以无水三氯化铝为催化剂的反应体系;为了降低反应副产物的生成,对催化剂的用量进行探究,确定了较优的催化剂用量;随后探究了反应温度对反应的影响,确定了较优的温度选择,使得反应收率从文献报道的81%提高至91%。在硝基还原反应中,确定了以雷尼镍作为催化剂的加氢还原体系代替铁粉氯化铵体系,使路线更加绿色环保,收率更高;在酸催化的亲核取代反应中,采用盐酸代替对甲苯磺酸作为反应催化剂,增强了原子经济性、降低了生产成本;在最后两步合成最终产物的反应中,采用“一锅法”合成奥希替尼,减少了反应步骤,降低了生产成本。经过上述优化,使得路Medicina defensiva线整体收率提高至59.8%,较文献报道的收率提高10%以上。本文设计和优化了奥希替尼的合成工艺路线,具有收率较高、原子经济性高、生产成本低、工艺简单、产品易纯化、安全环保等特点,具有重要的应用价值和实际意义。