帕金森病(Parkinson’s Disease,PD)是一种由多种因素引起的复杂神经退行性疾病。到目前为止,还没有可以预防或治愈帕金森病的方法。尽管如此,开发预防和治愈帕金森病的治疗方法仍是重中之重。随着肠道菌群的发展,越来越多的证据表明帕金森病的发病机制极大可能是起源于肠道。因此,肠道菌群是缓解和治疗帕金森病的潜在靶点。双歧杆菌作为益生菌及肠道核心菌属,对维持肠道健康及稳态至关重要,深入探究双歧杆菌对帕金森病的缓解作用具有很大的临床价值。以“微生物群-肠-脑轴”为机制调控帕金森病等神经退行性疾病的发展已是热点研究问题,同时为开发靶向肠道菌群干预缓解帕金森病的膳食补充剂提供了SB203580理论依据。基于上述研究背景,本文首先通过体外细胞实验初步得到具有神经保护作用潜力的短双歧杆菌CCFM1067;然后通过动物实验探究短双歧杆菌CCFM1067对帕金森病小鼠的缓解效果及作用机制;最后,通过动物实验评价具有神经保护作用的益生元复配短双歧杆菌CCFM1067干预对帕金森病的缓解效果。主要研究结果如下:以6种共60株双歧杆菌为研究对象,利用脂多糖(Lipopolysaccharides,LPS)诱导BV2小胶质细胞建立体外神经炎症细胞模型,通过测定60株双歧杆菌对LPS诱导surrogate medical decision maker的BV2细胞上清中NO的生成量的影响,初步得到6株能够显著抑制LPS诱导的BV2细胞上清中NO生成量的双歧杆菌,分别为D1、D3、C5、C7、A2和Y1;进一步测定以上6株双歧杆菌对LPS刺激后BV2细胞抗氧化应激通路基因表达水平以及细胞炎症因子表达水平的影响。结果表明,短双歧杆菌D3对LPS诱导的BV2细胞氧化应激反应和炎症反应具有较好的抑制能力,具有神经保护作用潜力。因此,后续实验以短双歧杆菌D3(CCFM1067)为主要研究菌株。基于1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrathydropyridine,MPTP)诱导建立帕金森病小鼠模型,体内探究短双歧杆菌CCFM1067干预对帕金森病小鼠的缓解作用。结果表明,短双歧杆菌CCFM1067干预能够显著缓解帕金森病小鼠的运动功能障碍,包括小鼠的运动敏捷性、平衡性和协调性;同时能够缓解帕金森病小鼠神经病理变化、抑制神经胶质反应、提高神经营养因子的含量和提高纹状体神经递质水平,达到神经保护作用;进一步研究表明,该菌还具有抑制帕金森病小鼠氧化应激反应、缓解帕金森病小鼠的神经炎症和结肠炎症,并减轻血脑屏障和肠屏障的损伤的能力。从粪便短链脂肪酸、肠道菌群和粪便代谢物三个角度对短双歧杆菌CCFM1067缓解帕金森病的机制进行探究。粪便短链脂肪酸分析结果表明,短双歧杆菌CCFM1067干预能够显著提高MPTP诱导的帕金森病小鼠粪便短链脂肪酸的含量,主要包括提高乙酸、丁酸、异丁酸和异戊酸的含量。菌群分析结果表明,短双歧杆菌CCFM1067干预可以缓解帕金森病小鼠微生物群落丰富度的降低和肠道微生物组成的异常变化,降低MPTP诱导的帕金森病小鼠肠道致病菌Escherichia-Shigella的丰度,提高有益菌Bifidobacterium和Akkermansia的丰度。粪便代谢组分析表明,与造模组小鼠相比,短双歧杆菌CCFM1067干预后帕金森病小鼠的粪便代谢物吲哚丙烯酸相对含量提高14.96倍、葵酸相对含量提高1.95倍、N-乙酰组胺相对含量降低4.95倍,差异代谢物所涉及的嘌呤代谢、牛磺酸和亚牛磺酸代谢以及精氨酸生物合成相关通路被显著富集。最后,基于MPTP诱导的帕金森病小鼠模型,评价不Telaglenastat同合生元组合对帕金森病小鼠的缓解效果。结果表明:岩藻多糖+短双歧杆菌CCFM1067合生元干预组在缓解帕金森病小鼠的运动功能障碍、改善帕金森病病理变化、抑制神经胶质反应性、提高纹状体神经递质水平和降低中脑活性氧的水平方面表现出比单独摄入短双歧杆菌CCFM1067更好的效果;而低聚果糖+短双歧杆菌CCFM1067合生元干预组在提高脑源性神经营养因子水平,缓解神经炎症和结肠炎症方面效果较好;低聚半乳糖+短双歧杆菌CCFM1067合生元干预组在各项指标上无突出表现。非靶向代谢组分析表明,岩藻多糖+短双歧杆菌CCFM1067组干预使氨酰-t RNA、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成代谢通路被显著富集;与造模组小鼠相比,岩藻多糖+短双歧杆菌CCFM1067组干预使粪便差异代谢物苯丙氨酸的相对含量提高了3.10倍,酪氨酸的相对含量提高了3.16倍。苯丙氨酸和酪氨酸是其发挥缓解帕金森病作用的潜在标志物。