花菁类分子探针合成及其在乳腺癌光学成像与治疗中的研究

乳腺癌是发生在乳腺上皮组织的恶性肿瘤,位居世界女性癌症发病首位。实现乳腺癌的早预防、早发现和早治疗,能获得极高的治愈率和生存率。近红外区的荧光成像可显著降低生物组织内光子的散射,使得穿透深度更深,具有更高的时间和空间分辨率。与传统的治疗相比,光热治疗通过光照升温杀伤肿瘤细胞,不会伤害周围正常组织,具有肿瘤靶向性高和毒副作用低等优势。七甲川花菁荧光分子具有良好immediate body surfaces的量子产率和光热转化率,可以同时实现荧光成像和光热治疗。为了克服单一有机小分子的溶解性不佳,同时提高其肿瘤靶向性。本文通过聚合物聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸(PEG-PLGA)将有机小分子包裹制备成纳米粒子,而实体瘤的高通透性和滞留效应可以有效促进纳米粒子在肿瘤部位聚集。本论文制备花菁类荧光分子,经过细胞实验和生物安全性实验后进行荧光成像和光热治疗,主要研究内容如下:首先,通过无水无氧反应制备三种花菁类荧光分子探针,并通过质谱、~1H NMR、~(13)C NMR以及红外光谱对其结构进行表征。同时对三种花菁类荧光分子探针进行了紫外-可见吸收光谱和荧光光谱的测定,结果显示,三种探针的发射范围从可见光区到近红外区,且具备近红外mTOR抑制剂二区的非峰值荧光发射,可实现近红外荧光成像。三种荧光分子探针中的me-IR-825在近红外二区的发射性能最佳。考虑到有机小分子的水溶性不足,将其制备为PPIR纳米探针可以提高其在生物医学领域的利用率,通过优化制备条件最终获得分散性好、直径大小为100 nm左右粒径均匀的纳米粒子。其次,针对三种花菁类荧光分子探针进行光热性能的测试,经过808 nm激光器的辐照,三种花菁类荧光分子探针均呈现出光热升温效果,其中荧光分子探针me-IR-825的升温效果最佳。最终选用该荧光分子探针进行下一步的细胞、动物实验。选用人类乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB-231进行细胞毒性测试,体外细胞实验表明,荧光分子探针me-IR-825对两种细胞的具有良好的生物相容性。在MCF-7细胞上进行光热治疗实验,结果表明,荧光分子探针me-IR-825在808 nm激光器的辐照下,能有效升温杀伤肿瘤细胞。最后,进行荧光分子探针me-IR-825通过体内生物安全性测试。在活体小动物层面,对比游离荧光分子探针me-IR-825和制备成PPIR纳米探针的NIR-II荧光成像和光热治疗效果。结果表明,相对于单一有机小分子,纳米探针在荷瘤小鼠中的肿瘤靶向性更好。且光热治疗实验证实,荧光分子探针me-IR-Nirmatrelvir试剂825和PPIR纳米探针对肿瘤都具备一定的治疗效果。该论文有图56幅,表3个,参考文献129篇。