研究背景:青少年发病的成人型糖尿病,简称MODY,是单基因突变引起的常染色体显性遗传病,目前已经发现了 14种类型,其中MODY2是由于GCK基因杂合失活突变引起。MODY2患者起病隐匿,临床症状多样,常被误诊为1Severe pulmonary infection型或2型糖尿病。近年来,由于分子诊断技术的发展,通过基因检测技术,越来越多的MODY2患者得到了正确的诊断和治疗。迄今为止,临床中新发现的GCK基因杂合突变(c.297G>A,p.W99X)导致的MODY2的临床特征及该突变致病的分子机制未见报道。本文对GCK基因的该突变进行了临床特征分析、功能研究。除此之外,本文还对以往文献报道的所有GCK基因无义突变患者的临床特征进行总结,以期为该种疾病的临床诊疗提供经验。研究方法:1.收集先证者及其父母的基本信息及实验室检查结果,对先证者及其父母采用糖尿病Panel基因检测Z-VAD-FMK供应商的方法进行基因检测。2.根据该突变位点进行突变后蛋白质的三维结构模型预测。3.进行质粒构建(使用3xFLAG标签及GFP标签进行标记),人胚胎肾细胞(HEK-293A细胞)的表达,蛋白提取,得到野生型及突变型重组蛋白。4.进行Western Blotting明确野生型及突变型的蛋白质分子量。5.临床随访3次,并收集了相关的实验室检查结果。6.采用雅培瞬感血糖仪对患者及其携带相同突变的母亲行动态血糖监测,观察不同饮食状态下的每日血糖水平变化。7.通过人类基因突变数据库,查找所有GCK基因无义突变的文献,总结这些患者的临床数据。研究结果:对先证者进行糖尿病Panel基因检测并对其父母进行一代验证,在先证者及其母亲的基因中都发现了 GCK基因的杂合变异(c.297G>A,p.W99X)。GCK基因的该种突变导致截短的葡萄糖激酶的产生,缺乏与葡萄糖结合的位点,影响葡萄糖代谢,导致MODY2的发生。虽然携带相同的基因突变,但是这两个病例的OGTT结果却不尽相同。控制饮食对他们的血糖控制是有效的,不仅能够减少血糖波动,还能够增加血糖在目标范围内的时间。动态血糖监测可以发现,即使是控制饮食的情况下,仍然有餐后血糖水平的升高。另外,GCK基因无义突变的基因型似乎与他们的临床表现无关。研究结论:1.首次发现了一个新购买BAY 73-4506型的GCK基因突变位点,该突变产生截短的葡萄糖激酶,缺乏与葡萄糖结合的位点,无法发挥正常的功能,从而导致携带该突变的2位家庭成员的糖代谢紊乱。2.控制饮食能够减少血糖的波动,增加TIR。3.对于MODY2的患者,仍需关注餐后血糖。4.GCK基因无义突变患者的临床表型可能和基因型无关。