乳腺癌是全球女性发病率最高的癌症,超过一半的乳腺癌患者在晚期会发生骨转移症状。化疗是抑制乳腺癌生长、抑制骨转移的主要方法,但是存在耐药性差、非特异性生物分布和临床并发症等弊端,仍无法有效改善患者的临床结局。因此,需要开发新型的肿瘤治疗方法提高治疗效果。光热治疗(PTT)具有高精准性、高特异性和非侵入性等优点,但是大多数PTT都是基于近红外一区(NIR-I)的808 nm激光,存在激光功率低、组织穿透深度不足和治疗效果有待改善等问题。同时肿瘤细胞分泌的热休克蛋白也限制了其治疗效果,所以需要将PTT和其他治疗方式联合起来解决单一治疗的弊端。本论文合成了邻苯二酚修饰的功能性D-A-D结构近红外二区(NIR-Ⅱ)有机小分子(BBT-TF-DA),并将其制备成了纳米粒子BTZ/Fe~(2+)@BTF-DA和BTZ/Fe~(2+)@BTF/ALD,分别实现了对乳腺癌异种移植瘤和骨转移瘤的NIR-Ⅱ荧光/光声双模态成像引导的NIR-Ⅱ PTT/化疗/化学动力学(CDT)协同治疗。本文的具体研究内容如下:(1)NIR-Ⅱ光激发的邻苯二酚修饰的D-A-D型有机分子的制备:本章工作分别选用6,7-双(4(己氧基)苯基)-4,9-二-(噻吩-2-基)[1,2,5]噻二唑并[3,4-g]喹喔啉(TTQ)和(4,8-双(5-溴-4-(2-辛基十二烷基)噻吩-2-基)-苯并[1,2-c:4,5-c’]双[1,2,5]噻二唑(BBT)作为电子受体,对应选择9,9-二辛基-9H-芴(F)和2-(9,9-双(6-溴己基)-9-芴-2-三丁基(2-噻吩基)锡(FT)作为电子给体,通过suzuki偶联和stille偶联合成出D-A-D型有机分子TTQ-F和BBT-FT。通过光学性质测试及分析表明,在四氢呋喃(THF)环境中,BBT-FT表现出更强的NIR-Ⅱ吸收和NIR-Ⅱ荧光发射。因此,选用BBT-FT作为应用于NIR-Ⅱ光诊疗剂的共轭主架结构,并通过叠氮化钠(Na N_3)取代和点击化学(click)反应对其进行功能化修饰,得到最终产物邻苯二酚(DA)修饰的BBT-FT-DA,具有应用于NIR-Ⅱ FL引导联合治疗的潜力。(2)NIR-Ⅱ光激发光诊疗剂对乳腺癌的多模态联合治疗:本章工作首先将BBT-FT-DA有机小分子和硼替佐米药物(BTZ)通过共价键的结合力包覆在DSPE-m PEG2000中,再将Fe~(2+)通过离子键作用力进行配位,得到纳米粒子BTZ/Fe~(2+RepSox)@BTF-DA。BTZ/Fe~(2+)@BTF-DA的粒径为246 nm,具有出色的生物相容性和粒径稳定性。吸收光谱在900-1200 nm,在1064 nselleckm的激光照射下,发射光谱在1100-1300 nm,光声强度与浓度呈线性关系,具有优异的NIR-Ⅱ荧光信号强度、NIR-Ⅱ光声信号强度和较好的光稳定性。在功率为1.0 W cm~(-2)的1064 nm激光照射下,光热转换效率为34.95%,具有优异的NIR-Ⅱ PTT效果,且能加速BTZ药物和Fe~(2+)的释放,从而加强治疗效果。4T1乳腺癌小鼠模型的体内测试结果表明,在1064 nm激光照射下BTZ/Fe~(2+)@BTF-DA具有明亮的体内NIR-Ⅱ荧光和NIR-Ⅱ光声信号。在酸性和过氧化氢(H_2O_2)过表达的肿瘤微环境中,BTZ/Fe~(2+)@BTF-DA会释放BTZ药物实现化疗,并且释放Fe~(2+)离子触发Fenton反应产生自由基,实现化学动力学治疗。通过多组治疗组对比,NIR-Ⅱ PTT/化疗/CDT协同治疗具有更明显的乳腺癌肿瘤治疗效果。(3)NIR-Ⅱ光激发光water disinfection诊疗剂对乳腺癌骨转移瘤的多模态联合治疗:基于上章BTZ/Fe~(2+)@BTF-DA优异的联合治疗效果,本章利用阿仑膦酸钠的骨亲和特性,在纳米粒子表面修饰阿仑膦酸钠(ALD)得到纳米粒子BTZ/Fe~(2+)@BTF/ALD,提高纳米粒子对乳腺癌骨转移肿瘤的富集能力。4T1乳腺癌骨转移瘤小鼠模型的体内测试结果表明,BTZ/Fe~(2+)@BTF/ALD可以在骨转移肿瘤处有效富集,并在1064 nm激光照射下实现NIR-Ⅱ荧光、NIR-Ⅱ光声引导的NIR-Ⅱ PTT/化疗/CDT协同治疗。