放射治疗(RT,放疗)是一种广泛使用的癌症局部治疗方法,50%以上的肿瘤患者需要接受放疗。理论上,放疗可以通过诱导肿瘤细胞经历免疫原性细胞死亡(ICD)过程,启动包括三磷酸腺苷(ATP)的释放、钙网蛋白(CRT)的外翻、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)的外vaginal microbiome排在内的损伤相关分子模式(DAMPs)进程,激活树突状细胞(DCs)的成熟与迁移,进而刺激T细胞的增殖和分化,从而产生全身抗肿瘤免疫反应,抑制肿瘤转移,产生“远端效应”。然而,受肿瘤微环境(TME)的影响,放疗诱导的远端效应非常罕见,不足以满足临床需求。氧气在肿瘤进展和肿瘤放疗中起着重要作用,但是肿瘤细胞的异常增殖消耗了大量氧气,使肿瘤内部形成乏氧区域,从而使放疗这种经典的耗氧型治疗效果减弱甚至失效。同时由于需要抵抗肿瘤内部高水平的氧化应激状态,肿瘤细胞内高表达还原性谷胱甘肽(GSH),GSH能够IACS-10759核磁清除放疗产生的活性氧(ROS),进一步使放疗失效。此外,受到抑制性肿瘤免疫微环境(TIME)的影响,肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)大多为M2表型,M2型巨噬细胞严重抑制放疗产生全身免疫反应。本论文主要围绕“如何通过重塑肿瘤微环境,实现放疗增敏,加强放疗介导的全身抗肿瘤免疫反应,以抑制原位及远端肿瘤”开展了以下研究工作:1)联合肿瘤微环境重塑及相互增强的铁死亡和放疗协同作用以增强抗肿瘤免疫效应,首先合成纳米级UiO-66(Hf)-NH2(UiO),随后在其表面生长四氧化三锰(Mn3O4)粒子,得到核壳型纳米复合物UiO@Mn3O4(UM)。为了增强其生物相容性,我们在其表面进一步包裹聚丙烯酸(PAA),得到纳米复合物UiO@Mn3O4@PAA(UMP)。UMP可以作为一个有效的TME调节器,通过消耗内源性过氧化氢(H2O2)生成氧气用于缓解肿瘤缺氧,并通过Mn3O4消耗GSH增强类芬顿反应和氧化还原反应从而产生剧烈的氧化应激,能有效将肿瘤细胞阻滞于G2/M期增敏放疗。此外,在较低剂量的X射线辐照下,含有高Z元素铪的UiO可以作为放疗增敏剂,产生大量的ROS。ROS的增强、GSH的消耗和氧气的产生,能够增强UMP介导的铁死亡和放疗作用,从而产生强烈的ICD效应。这将使M2型巨噬细胞极化为M1表型,并能使DCs成熟,激活CD8+T细胞,分泌炎症细胞因子TNF-α和IFN-γ,最终启动强烈的抗肿瘤免疫反应。因此,UMP在消除原发性和转移性肿瘤方面表现出令人满意的效果。这项工作提供了一种联合TME重塑及相互增强的铁死亡和放射治疗策略用于优异的抗肿瘤治疗,并且有望启发通过多种策略重塑TME来增强协同治疗效果的设计,促进有效的癌症纳米医学的发展。虽然上述通过Mn3O4催化H2O2产生氧气的方式减轻肿瘤乏氧问题,然而受限于TME中H2O2含量不足,且肿瘤细胞的异常增殖持续消耗大量的氧气,因此这种通过消耗H2O2增加氧气供应的量是有限的。区别于氧气供应策略,通过小分子化合物抑制肿瘤耗氧代谢是一种更具潜力的改善肿瘤氧合的方法。此外,H2O2含量不足也使铁死亡难以获得持久有效的抗肿瘤效果,这也是当前化学动力学治疗(CDT)的巨大挑战。为了进一步增强CDT和RT效果,我们开展了第2)部分的研究:2)为了发挥H2S的气体治疗(GT)和锰离子的CDT在增敏放疗中的协同作用以提高抗肿瘤免疫力,我们设计了一种核-壳纳米增敏剂UiO@MnS(US)。首先构建了铪基金属有机骨架UiO-66(Hf)-NH2(UiO),用于增强X射线沉积。随后在其表面构筑硫化锰(MnS)纳米壳,得到US。在酸性TME中,硫化锰分解释放出硫化氢和锰离子。一方面,硫化氢通过抑制细胞色素c氧化酶(complex Ⅳ,COX Ⅳ)破坏线粒体电子传递链,从而对细Etoposide胞有氧呼吸和能量补充产生破坏性影响,造成细胞的“化学窒息”,进而减少HIF-1α的表达,实现放疗增敏。另一方面,硫化氢还可以抑制过氧化氢酶(CAT)活性从而使锰离子通过类芬顿反应催化积累的H2O2产生更多的羟基自由基,进而将细胞周期阻滞于G2/M期,从而增敏放疗。联合GT/CDT/RT,US使肿瘤细胞产生强烈的ICD效应,进而将M2型巨噬细胞极化为M1表型,并能使DCs成熟,激活CD4+和CD8+T细胞,分泌炎症细胞因子TNF-α和IFN-γ,最终启动强烈的抗肿瘤免疫反应。因此,US在消除原发性和转移性肿瘤方面表现出令人满意的效果。这种协同策略在优化RT介导的全身性抗肿瘤免疫反应以抑制转移肿瘤方面具有巨大的潜力。