非小细胞肺癌(NSCLC)是威胁生命的严重疾病,占据了所有肺癌病例的85%以上。表皮生长因子受体(EGFR)是治疗NSCLC的有效靶点,但C797S位的耐药突变使市场所有表皮生长因子受体抑制剂失去效果,目前没有第四代表皮生长因子受体抑制剂获批使用。环多胺因其ATP降解能力在抗癌领域得到广泛应用,本文通过将环多胺与传统的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)母核结构的结selleck产品合,达到竞争性抑制ATP结合酪氨酸激酶结构域和ATPBLZ945作用水解的协同抑制效果,Infiltrative hepatocellular carcinoma设计并合成了一系列新型小分子酪氨酸激酶抑制剂。在激酶活性抑制实验中,所合成的抑制剂均在不同程度上表现出对EGFR L858R/T790M/C797S和EGFR DEL19/T790M/C797S两种三突变激酶的抑制效果,其中化合物8e的IC_(50)分别为0.649、0.849 n M。同时所合成一系列环多胺修饰抑制剂对EGFR野生型不敏感(IC_(50)>5μM),表现出良好的选择性。在对抑制剂结构优化过程中发现抑制剂的活性与环多胺的大小有关,所合成哌嗪修饰抑制剂对Del19/T790M/C797S三突变EGFR的IC_(50)达到了89 n M。随后进行的ATP降解实验表明,这些环多胺修饰的抑制剂均能在一定浓度下影响胞内ATP水平。最后,本文还借助分子模拟对接工具,研究了抑制剂和酪氨酸激酶的结合方式。因此,本文所研究的环多胺修饰的抑制剂有望凭借ATP降解与竞争性结合激酶结构域的协同作用成为新型第四代酪氨酸激酶抑制剂。