Adezmapimod体内实验剂量目的目前的流行病学调查显示高原低氧环境可导致血压异常,其中高原高血压(altitude-related hypertension,ARH)相对多见。加权基因共表达网络分析发现mi R-182-5p是高血压相关mi RNA基因网络的核心节点,低氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)对其有调控作用,因此mi R-182-5p可能参与了低氧下血压的调节。本研究旨在探讨长期低氧暴露下血压的变化规律,揭示低氧下mi R-182-5p参与血管平滑肌细胞表型转化的分子机制,探讨ARH可能的发病机制。方法选择高血压患者1987例,根据ARH诊断标准及入选流程,将患者分为ARH组和原发性高血压组(essential hypertension,EH),比较两组患者的临床资料,明确ARH的临床特征。建立大鼠低氧暴露模型,观察长期低氧下(24 W,模拟海拔5000 m)大鼠血压的变化规律,留取血液标本测定相关生化指标及血管活性物质,HE染色观察肠系膜上动脉三级分支血管结构改变,明确低C59纯度氧下阻力血管重构的情况。为进一步探讨低氧下血管重构及平滑肌细胞表型转化分子机制,以大鼠主动脉平滑肌细胞(rat aortic smooth muscle cells,RASMCs)为研究对象,利用RT-q PCR和Western Blot的方法观察低氧下mi R-182-5p表达水平的改变及对平滑肌Cedar Creek biodiversity experiment细胞表型标记蛋白表达的影响,双荧光素酶报告基因检测确定mi R-182-5p与G蛋白信号调节因子5(regulator of G protein signaling 5,RGS5)的靶向关系。结果ARH在平原移居人群和高原世居人群中均可发病,前者比例高于后者。与EH相比,ARH以舒张压升高为著(P<0.01),常伴红细胞、血红蛋白、红细胞压积、尿酸水平增高和右心结构改变,表现在右心房、右心室增大(P<0.01);两组靶器官损害方面无统计学差异(P>0.05);多因素Logistic回归分析显示,男性、汉族、居住地海拔、血红蛋白和尿酸升高、肥胖是ARH的危险因素。模拟海拔5000 m的低氧暴露可引起SD大鼠血压升高,2 W时最为显著,随着暴露时间延长,逐渐稳定,但在24 W的观察期内,血压水平均高于对照组(P<0.05)。低氧组大鼠血压升高伴随红细胞、血红蛋白、红细胞压积升高;肾上腺素、去甲肾上腺素、肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、内皮素-1以及一氧化氮水平在低氧暴露2 W时显著升高,随后逐渐回落,但仍高于对照组(P<0.05),低氧暴露对血糖、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇无显著影响(P>0.05)。低氧暴露24 W引起外周阻力增加(P<0.05),肠系膜上动脉三级分支血管管壁增厚,管腔缩小,中膜面积/管腔面积增大(P<0.01),血管壁中α-SMA表达减弱。细胞实验发现,与mimic NC相比,转染p CMV-RGS5-WT(OE-RGS5)质粒的细胞中,mi R-182-5p mimic显著降低了荧光素酶活性(P<0.01),表明mi R-182-5p可以靶向RGS5 3’-UTR并抑制RGS5基因的表达。随着低氧暴露时间延长,mi R-182-5p表达逐渐增高,同时RASMCs收缩型标记蛋白α-SMA、SMMHCs表达水平降低,合成型标记蛋白CK8和CK18表达水平增高,RGS5表达水平、Rho A活性、Rho A和p-MYPT1表达水平均降低,低氧48 h改变最为显著(P<0.01),过表达RGS5基因可逆转上述现象(P<0.01)。结论长期慢性低氧暴露可引起人体及大鼠血压升高,ARH多见于平原移居人群,也可发生于高原世居人群,常合并红细胞增多、右心增大等,危险因素包括:男性、汉族、居住地海拔、血红蛋白和尿酸升高、肥胖。低氧早期血压升高可能与神经体液调节紊乱有关,而长期低氧暴露下血压的高水平维持可能与RASMCs表型转化导致的血管重构有关,其机制可能是低氧下mi R-182-5p表达上调,靶向负调控RGS5基因,抑制Rho A信号,导致细胞内α-SMA和SMMHCs的表达下调,最终促进RASMCs从收缩表型向合成表型转化。