光动力疗法(PDT)是指在特定波长的光源照射下激活光敏剂(PS),将能量从PS转移到氧气中,产生具有细胞毒性的活性氧物质,通过氧化肿瘤细胞,从而导致细胞凋亡的癌症治疗手段。相比于化疗、放疗这些传统治疗手段,光动力疗Navitoclax NMR法具有无创性、副作用低、活性氧产生效率高等诸多优点。由于光动力治疗过程中需要氧气的参与,肿瘤组织的乏氧微环境往往严重限制了光动力治疗效果。此外,光动力疗法也面临着治疗不彻底、肿瘤容易复发、光源穿透深度低等问题,限制了其临床应用范围和效率。针对这些问题,本论文中,通过构建具有协同效应的高分子纳米载体,以提高和改善光动力治疗效果。利用肿瘤乏氧微环境实现光动力增强的乏氧响应性药物释放,增强光动力疗法与化疗的联合治疗效果;设计新型的Ⅰ/Ⅱ型共价有机框架(COF)纳米粒子光敏剂,同时实现在有氧和乏氧条件下的高效PDT治疗;将光动力疗法与免疫治疗相结合,实现免疫协同增强肿瘤生长抑制效果。论文主体分为以下三个部分:第一部分:乏氧响应嵌段共聚物前药实现协同的光动力-化学治疗。实体肿瘤固有的乏氧微环境对肿瘤生长、远处转移和侵袭性具有重要的影响。肿瘤内乏氧区域的不均匀分布限制了氧气辅助治疗策略例如光动力治疗的治疗效果。此外,乏氧响应前药在氧气浓度较高的区域不能有效激活释放。为了解决这一问题,论文中制备了一种嵌段共聚物前药,由聚乙二醇(PEG)以及硝基咪唑连接喜树碱(CPT)的甲基丙烯酸酯和5,10,15,20-四苯基卟啉(TPP)甲基丙烯酸酯的共聚物嵌段组成,用于协同的光动力治疗,肿瘤乏氧增强,以及乏氧响应性快速药物释放。该聚合物前药能在水溶液中自组装成大小合适、稳定性高的聚合物胶束。静脉注射后,纳米胶束能够在肿瘤聚集。使用650 nm激光在肿瘤部位光照后,TPP基团诱导富氧区产生单线态氧(1O2),实现PDT效果的同时使富氧区转变为乏氧状态。在乏氧区域,由于硝基咪唑连接基元的还原,乏氧响应前药可以被激活释放游离CPT药物。具有PDT效应和乏氧响应性CPT释放的纳米胶束能有效抑制HeLa肿瘤模型的生长。该具有PDT效果的乏氧响应性聚合物前药为克服单一光动力疗法或乏氧响应前药的缺点提供了有效的策略,有望用于癌症的协同光动力-化学疗法。第二部分:基于Exercise oncology新型的COF纳米粒子光敏剂用于癌症Ⅰ/Ⅱ型光动力疗法的联合治疗。由于实体瘤内的乏氧微环境以及传统光动力疗法的持续氧气消耗,光动力疗法在实体肿瘤中效果较差。论文首先设计合成了一种全新Ⅰ型光敏剂分子硫化苝二酸分子PDI-Dmani-S,该光敏剂表现出Ⅰ型光敏剂的性质,在乏氧状态下能够高效产生超氧阴离子自由基(O2·-)。此外,该光敏剂吸收范围在红光范围内,红光有较好的组织穿透性。通过与四醛基苯基卟啉反应以及PEG的后修饰,最终得到了尺寸均一,稳定性高并且同时含有Ⅰ/Ⅱ型光敏剂的共价有机框架纳米粒子光敏剂(PTBCOF)。PTBCOF具有优异的1O2和O2·-产生效率,即使在乏氧条件下,依然能够高效产生超氧阴离子自由基。通过静脉给药可以发现,PTBCOF可以通过延长血液循环和增强的渗透和滞留(EPR)效应在肿瘤组织中积累。在光照下,PTBCOF通过消耗氧气产生1O2以及O2·-杀死癌细胞。随着氧气的逐渐消耗,PTBCOF依然可以依靠COF主体中PDI-Dmani-S光敏剂产生O2·-进一步持续破坏癌细胞,从而有效克服传统光动力疗法中严重氧气依赖的缺陷。这种策略实现了 Ⅰ/Ⅱ型光动力疗法的协同互补作用,在乏氧肿瘤中实现了优异的抗肿瘤作用。第三部分:氧化响应聚合物-金属有机框架(PolyMOF)纳米颗粒用于增强STING激活的联合光动力免疫治疗。干扰素基因刺激剂(STING)是一种重要的免疫治疗策略。但是,肿瘤组织的免疫抑制微环境一直阻碍着肿瘤免疫治疗的疗效。针对这一问题,论文构建了聚合物-金属有机框架(PolyMOF)纳米颗粒,用于光动力和增强STING激活的协同治疗,提高免疫治疗效果。通过聚乙二醇(PEG)以及聚1,4-苯二羧酸聚丙烯酰胺(PABDA)嵌段组成的共聚物PEG-b-PABDA、四羧基卟啉(TCPP)、2,2′-[丙烷-2,2-二基双(硫代)]二乙酸(TK-COOH)和ZrOCl2配位,得到了具有PEG外壳的PolyMOF纳米粒子。随后,将STING激动剂SR-717负载到PMOF的多孔结构中,得到在生理条件下表现出优异稳定性的SR@PMOF粒子。在静脉注射和肿瘤富集后,对肿瘤部位的光照可以导致TCPP产生单线态氧和细胞凋亡,释放DNA片段和肿瘤相关抗原。同时,产生的1O2可以破坏缩硫酮键,进一步破坏PMOF结构,快速释放SR-717。SR-717和PDT通过联合光动力-免疫疗法,逆转免疫抑制肿瘤微环境,增强内源性STING激活,可以有效抑制原发和远端肿瘤的生长。氧化响应性SR@PMOF NPs可以通过PDT和增强STING激活的协同效Bucladesine研究购买应,同时抑制原发和转移性肿瘤。