研究背景:抑郁症是一种以持续的情绪低落为显著特征的精神疾病。目前抑郁症的治疗方式以药物疗法为主,严重的情况下用电休克疗法和深度脑刺激等。然而抗抑郁药物有起效时间长、有效性差和不良反应大等缺点。电休克疗法可能会产生记忆障碍或认知损伤,而深度脑刺激需要进行脑部手术,所以寻找有效且副作用小的抗抑郁药物刻不容缓。许多文献报道了氯胺酮对难治性抑郁症患者具有快速且持久的抗抑郁样作用,这些发现使麻醉药物在抗抑郁治疗方面得到关注。最新的研究发现,丙泊酚和咪达唑仑作为临床上常用的麻醉药物,可以改善抑郁动物的抑郁样行为。然而,对丙泊酚或咪达唑仑调控抑郁样行为的作用机制的研究报道很少。基于以上信息,本研究主要考察丙泊酚或咪达唑仑对抑郁样行为的改善作用及其潜在的调控机制。研究方法:本研究首先探究丙泊酚或咪达唑仑对慢性不可预知应激(chronic unpredictable stress,CUS)诱导的抑郁样Microbiota-Gut-Brain axis行为的影响及可能的作用机制。为探讨丙泊酚对CUS小鼠抑郁样行为的影响,将雄性ICR小鼠随机分为对照组、CUS组、CUS+丙泊酚低、中、高剂量组和CUS+氟西汀阳性药组。为探讨咪达唑仑对CUS小鼠抑郁样行为的影响,将雄性ICR小鼠随机分为对照组、CUS组、CUS+咪达唑仑低、中、高剂量组和CUS+氟西汀阳性药组。除对照组外,其他组小鼠均进行14天的慢性不可预知应激刺激。第15天,单次给药一小时后通过旷场实验、强迫游泳实验和悬尾实验考察丙泊酚或咪达唑仑对CUS小鼠抑郁样行为的影响;通过免疫印迹实验考察小鼠前额叶皮质和海马内GAD65、GAD67、VGAT、GAT-3和GABA_AR表达水平的变化。随后基于GABA_AR在抑郁症中的调节作用,且丙泊酚或咪达唑仑属于GABA_AR激动剂类麻醉药物,所以进一步探讨采用荷包牡丹碱阻断GABA_AR是否对丙泊酚或咪达唑仑的抗抑郁样作用产生影响。为探讨荷包牡丹碱对丙泊酚抗抑郁样作用的影响,将雄性ICR小鼠随机分为对照组、CUS组、CUS+丙泊酚组、CUS+丙泊酚+荷包牡丹碱组和CUS+荷包牡丹碱组。为探讨荷包牡丹碱对咪达唑仑抗抑郁样作用的影响,将雄性ICR小鼠随机分为对照组、CUS组、CUS+咪达唑仑组、CUS+咪达唑仑+荷包牡丹碱组和CUS+荷包牡丹碱组。除对照组外,其他组小鼠均进行14天的慢性不可预知应激刺激,第15天,荷包牡丹碱腹腔注射30 min后给予丙泊酚或咪达唑仑,其他组小鼠腹腔注射相同剂量的生理盐水。一小时后采用旷场实验、强迫游泳实验和悬尾实验对CUS小鼠的抑郁样行为进行考察;通过免疫印迹实验检测小鼠前额叶皮质和海马内GAD65、GAD67、VGAT、GAT-3和GABA_AR表达水平的变化;采用免疫荧光实验检测小鼠前额叶皮质和海马CA3亚区内GluA1表达的变化。研究结果:1.丙泊酚或咪达唑仑抗抑郁样作用的研究结果发现:丙泊酚中剂量或咪达唑仑低剂量不影响小鼠的自发运动量,但显著减少了CUS小鼠的强迫游泳和悬尾不动时间;在免疫印迹实验中,丙泊酚中剂量或咪达唑仑低剂量显著改善了CUS诱导的小鼠海马内GAD65、GAD67、VGAT、GAT-3和GABA_AR水平的降低;在前额叶皮质中,丙泊酚中剂量显著改善了CUS诱导的GAD65和GABA_AR水平的降低,咪达唑仑低剂量显著改善了CUS诱导的GAD65、GAD67、VGAT和GABA_AR水平的降低。2.荷包牡丹碱对丙泊酚或咪达唑仑抗抑郁样作用的影响研究结果显示:荷包牡丹碱显著拮抗了丙泊酚或咪达唑仑对CUS小鼠强迫游泳和悬尾不动时间的改善作用;在免疫印迹实验中,相较于丙泊酚组,荷包牡丹碱拮抗了丙泊酚改善海马内GAD65、GAD67、VGAT、GAT-3和GABA_AR和前额叶皮质中GAD65和GABA_AR水平的作用,相较于咪达唑仑组,荷包牡丹碱拮抗了咪达唑仑改善海马内GAD65、GAD67、VGAT、GAT-3和GABA_AR和前额叶皮质中GAD65、GAD67、VGAT和GABA_AR水平的作用。免疫荧光染色结果显示:在海马CA3亚区中,CUS组GluA1表达较对照组显著下调,丙泊酚或咪达唑仑给药后GluA1表达恢复,而荷包牡丹碱可拮抗丙泊酚或咪达唑仑诱导的GluA1表达增加。在前额叶皮质中,CUS组GluA1表达较对照组显著下调,咪达唑仑给药后GluA1表达恢复,而荷包牡丹碱可拮抗咪达唑仑诱导的GluA1表达增加。研究结论:综上所述,BLZ945 IC50丙泊酚中剂量或咪达唑仑低剂量对CUS诱导的小鼠抑郁样行为具有显著改善作用,有效增加PCI-32765说明书了GABA合成酶和转运体的表达;且丙泊酚或咪达唑仑的抗抑郁样作用能够被GABA_AR拮抗剂所拮抗。本研究突出了GABA能在抑郁症中的重要性,为丙泊酚或咪达唑仑的抗抑郁研究提供了理论依据。