耐药菌感染严重威胁人类生命健康。宿主防御肽(HDP)具有广谱抗菌活性和不易使微生物产生耐药性的优势,有望解决耐药菌感染难题,但易被酶解、难大量制备、价格昂贵等缺点限制其应用。我们通过合成多肽聚合物针对性解决上述HDP的缺点。首先,突破现点击此处有合成方法的瓶颈,建立了氨基酸N-羧基环内酸酐(NCA)快速开环聚合制备多肽聚合物的新方法,解决了多肽聚合物制备效率低、NSC 127716价格水分敏感、依赖手套箱苛刻条件等核心挑战。其次,通过模拟HDP正电荷及亲水-疏水两亲性的关键结构特征发现了高效抗耐药细菌的多肽聚合物,对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、绿脓杆菌等临床分离peptide antibiotics的多药耐药细菌具有高效抗菌活性。进一步提出”细胞穿膜肽”启发的抗真菌多肽设计策略,基于细胞穿膜肽八聚精氨酸的结构延长链长和引入羧基组份,设计并发现了富含高精氨酸与谷氨酸的低毒、高效抗真菌多肽聚合物,在侵袭性耐药真菌感染动物模型中展示了突出的体内治疗效果及生物安全性。