胶质瘤是中枢神经系统(Central nervous system,CNS)内的原发性恶性肿瘤。世界卫生组织(World health organization,WHO)将胶质瘤分为四个等级,其中2～3级的较低级别胶质瘤(Lower-grade glioma,LGG)治疗后仍有大概率进一步恶化,4级胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)患者中位生存期仅为14～17个月。胶质瘤的一线治疗策略包括手术切除和放化疗,然而放疗和口服烷化剂又分别存在辐射抵抗和耐药等问题,对总生存期未发现有显著提升VX-661。胶质瘤具有明显的肿瘤异质性,分子、细胞和免疫微环境的复杂性,因此,探索新型治疗靶点、免疫微环境和靶向治疗策略成为目前研究的热点。细胞焦亡是近期最引人关注的程序性细胞死亡(Programmed cell death,PCD)模式。癌症治疗干预期间,研究人员发现由多种途径诱导的细胞焦亡急性发生,之后释放促炎症介质并对肿瘤免疫原性产生的巨大影响进一步影响癌症发展和治疗。在基因表达分析快速发展的背景下,开发分子标志物精准定义肿瘤分型,评估患者预后和疗效至关重要。作为癌症背景下最相关和最突出的PCD模式,如细胞焦亡或铁死亡,已经被证明用于癌症预测和预后评估的潜力。然而,细胞焦亡相关基因(Pyroptosis-related genes,PRGs)在胶质瘤中的预后价值仍有争议,细胞焦亡诱导肿瘤微环境改变和放化疗激活细胞焦亡的复杂机制也未被阐明。因此,需要更全面的独立胶质瘤队列进一步分析、验证和解释,为临床应用提供更精准地见解。本研究对PRGs转录水平和蛋白表达分析,发现胶质瘤中PRGs存在普遍失调,特别是GSDMD表达与恶性等级和不良预后呈正相关。有鉴于此,研究获取TCGA,CGGA和Rembrandt队列中WHO 2～3级胶质瘤RNA测序(RNA sequencing,RNA-seq)数据,基于LASSO逻辑回归算法构建了3基因(CASP1/3/9)特征。在全球多中心胶质瘤队列中反复验证,发现3基因特征在接受一线放疗或主要为替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)化疗为基础的LGG患者中表现出稳定且有效的预后评估效率和风险划分能力。3基因特征是LGG患者预后的独立预测因子,可以与一线临床病理指标联合评估患者预后。由此,暗示新开发的3基因特征具有作为LGG放化疗预后标志物的潜力。基于3基因特征划分风险人群的功能富集显示与肿瘤免疫相关,高Risk Score值(即Risk-H)患者的多种cholestatic hepatitis免疫细胞含量和免疫检查点表达更高,说明免疫激活是LGG预后的重要影响因素,同时揭示细胞焦亡可能参与胶质瘤免疫系统调控。由此,描绘了3基因特征划分风险人群的免疫景观特征。本研究还通过匹配化学扰动后基因表达相似性发现潜在抗肿瘤药物,鉴定出靶向JAK2的特异性小分子抑制剂Fedratinib。在体外,Fedratinib有效抑制胶质瘤细胞活力和增殖能力,可能作为一种潜在抗肿瘤靶向药物。本研究主要利用生物信息学分析技术开发了一种评估接受一线放化疗LGG患者预后的新方法,该方法在预后评估和风险划分Crizotinib临床试验方面显示良好的预测效率。最后,结合部分细胞实验筛选出潜在抗肿瘤靶向药物Fedratinib。综上所述,本研究构建了细胞焦亡作用相关的基因评估特征用以指导临床精准预测LGG放化疗预后,并为胶质瘤细胞焦亡的诱导发生与免疫激活的临床前研究奠定了基础。