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目的 探讨动态心电图在冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）伴心律失常的患者中的诊断意义。方法 选择河南省胸科医院在2019年1月至202BAY 73-45061年12月接诊后确诊冠心病且出现异常心率的134例疑似心律失常患者作为研究对象，对患者实施常规心电图检查、动态心电图检查，以临床诊断为基准，对比常规心电图检测、动态心电图检查对冠心病伴有心律失常的患者的诊断的灵敏度、特异度、准确率、阳性预测值、阴性预测值，分析在冠心病患者心律失常诊断中常规心电图检查、动态心电图检查与临床诊断结果的统一性，比较常规心电图检查、动态心电图检查对不同类型心律失常的诊断符合率。结果 以临床综合诊断为基准，动态心电图检查对冠心病患者心律失常的诊断灵敏度、特异度、准确率、阳性预测值、All India Institute of Medical Sciences阴性预测值均高于常规心电图检查（P<0.05）。在冠心病患者心律失常诊断中，动态心电图检测结果与临床诊断结果之间具有高度统一性，而常规心电图检测结果与临床诊断结果之间为中度统一性。动态心电图Tezacaftor检测对室性室性期前收缩二联律、三联律、成对室性期前收缩；房性期前收缩二联律、三联律、成对房性期前收缩；房室传导阻滞诊断符合率均优于常规心电图（P<0.05）。结论 动态心电图对冠心病患者心律失常具有良好的诊断价值，不仅可灵敏检出冠心病患者的心律失常情况，还可对冠心病患者合并的心律失常类型进行鉴别区分。

目的 分析超声血流参数联合MRI诊断乳腺癌的准确率及对淋巴结转移的预测价值。方法 选定焦作市人民医院超声科2019年1月至2022年3月接诊的150例高度疑似乳腺癌患者，分别给single-use bioreactor予超声、MRI检查，将手术病理诊断结果作为本次研究的金标准，比较超声、MRI、超声+MRI诊断准确率、灵敏度、特异度，Kappa检验超声、MRI、超声+MRI与金标准的一致性MLN4924作用，比较良、恶性乳腺病灶超声血流参数，绘制受试者工作曲线(ROC),计算曲线下面积(AUC),分析超声血流参数联合MRI对淋巴结转移的预测效能。结果 超声+MRI诊断准确率(97.33%)、灵敏度(97.90%)均高于超声AY-22989化学结构(76.67%、79.02%)、MRI(88.00%、89.51%),P<0.05,超声+MRI诊断特异度(85.71%)与超声(28.57%)、MRI(57.14%)比较，P>0.05,Kappa检验超声、MRI与金标准的一致性均一般(Kappa值=0.526、0.675),P<0.05,超声+MRI与金标准的一致性较好(Kappa值=0.798),P<0.05。恶性乳腺病灶组最大血流速(Vmax)、阻力指数(RI)、搏动指数(PI)均高于良性乳腺病灶，P<0.05。超声血流参数联合MRI预测乳腺癌淋巴结转移的灵敏度、特异度均高于单独检测，P<0.05。结论 超声联合MRI可提高对乳腺癌诊断准确率、灵敏度，超声血流参数联合MRI可提高淋巴结转移的预测效能，具有一定的参考价值。

目的 探讨乳腺癌患者叶酸(FA)、维生素B_(12)(VitDermal punch biopsyB_(12))、铁蛋白(SF)水平变化及临床意义。方法 选PI3K抑制剂取2016年6月至2020年6月北京市平谷区中医院收治的156例乳腺癌患者作为乳腺癌组，另选取同期进行体检的133例乳腺良性肿块女性作为对照组。根据化疗效果，将乳腺癌组分为病理缓解获悉更多组(pCR组)和残留癌组(RD组),分别比较乳腺癌组与对照组以及不同临床特征、不同化疗效果乳腺癌患者血清FA、VitB_(12)、SF水平。采用受试者工作特征(ROC)曲线评估血清FA、VitB_(12)、SF联合检测对乳腺癌化疗效果的预测价值。结果 乳腺癌组化疗前血清FA、VitB_(12)水平低于对照组，血清SF水平高于对照组(P<0.05);乳腺癌组化疗后血清FA、VitB_(12)水平高于化疗前，血清SF水平低于化疗前(P<0.05);不同TNM分期、有无淋巴结转移的乳腺癌患者血清FA、SF水平比较，差异有统计学意义(P<0.05);pCR组乳腺癌血清FA、VitB_(12)水平高于RD组(P<0.05),血清SF水平低于RD组(P<0.05);ROC曲线分析显示，血清FA、VitB_(12)、SF联合检测预测乳腺癌化疗效果的曲线下面积(AUC)高于单一检测(P<0.001)。结论 乳腺癌患者存在明显血清FA、VitB_(12)、SF水平异常，FA、VitB_(12)、SF联合检测对乳腺癌化疗效果预测价值较高。

目的：分析酪氨酸激酶抑制剂二三线药物治疗慢性髓细胞白血病慢性期患者临床效果。方法：收集2017年1～2021年1月收治的CML慢性期患者93例，均进行酪氨酸激酶抑制剂二三线药物治疗，时间超过6个月，对患者进行为期21个月的随访了解患者预后情况，收集患者临床资料，分析影响患者预后的相关因素。结果：93例患者中34例复发，59例患者未发生分子学复发，更多TFROncology nurse平均时间为(12.36±5.11)个月，患者停药后6个月、12个月TFR率为67.74%、62.36%;一线治疗最佳反应、二线TK治疗中是否发生≥3级血液不良反应、二线TKI治疗前耐药状态是影响CML慢性期患者预后单因素(P<0.05),两组在性别、年龄、Sokal积分、诊断距离TKI治疗时间、一线TKI服药时间、诊断距二线TKI治疗时间、二线TKI治疗前BCR-ABL突变状态之间比较差异并无统计学意义(P>0.05);经非条件多因素Logistic回归模型分析得，一线治疗最佳反应、二线TK治疗中发生≥3级血液不良反应、二线TKI治疗前耐药状态为加速期/血液学耐药是未影响CML慢性期患者预后的独立危险因素(P<0.05)。结论：长期接受TKI治疗，持续完全/稳定分子学反应的MCL慢性GW-572016半抑制浓度期患者，有望在TKL停药后可获得长期TFR,一线治疗最佳反应、二线TK治疗中发生≥3级血液不良反应、二线TKI治疗前耐药状态可影响患者治疗结果。

目的：探讨地西他滨联合低剂量CAG（阿糖胞苷+阿柔比星+粒细胞刺激因子）对老年急性髓系白血病（AML）的影响。方法：采用前瞻性研究方法，以我院2017年10月–2020年3月收治的100例老年AML患者为研究对象，按照随机数字表法分为对照组（50Tezacaftor采购例）和观察组（50例）。对照组给予地西他滨联合标准剂量CAG治疗，观察组给予地西他滨联合低剂量CAG治疗。对比分析两组血液指标、血清免疫指标、治疗效果、不良反应及预后情况。结果：治疗后，观察组患者血红蛋白含量显著高于对照组（P <0.05）；观察组患者血清CD4+和CD8+细胞数量显著低于对照组（P <0.05）；观察组患者各项不良反应发生率均低于对照组，其中血小板减少发CHIR-99021溶解度生率与对照组相比差异具有统计学意义（P <0.05）。随访1Growth media8个月后，观察组患者的总生存率高于对照组（P <0.05）。结论：地西他滨联合低剂量CAG治疗老年AML疗效较好，不良反应发生率低，患者预后较好。

目的 探讨顺阿曲库铵(Cisat)对肺腺癌细胞增殖、侵袭及凋亡的影响。方法 Cisat处理肺腺癌细胞A549,CCK-8法检测细胞活力；克隆形成实验检测细胞增殖能力；流式细胞仪检测细胞凋亡情况，JC-1检测线粒体膜电位(MMP)变化；Transwell侵袭实验检测细胞侵袭antitumor immune response能力；Western blot检测caspase-3、caspase-9、c-Myc、p21、Bax、Bcl-2、血管内皮生长因确认细节子(VEGF)、纤连蛋白和波形蛋白的表达。结果 选择0μmol/L、20μmol/L、40μmol/L、80μmol/L Cisat进行后续实验。与Cisat 0μmol/L组相比，Cisat 40μmol/L组和Cisat 80μmol/L组A549细胞克隆形成率明显降低(P<0.05),细胞凋亡率明显升高(P<0.05),MMP下降(P<0.05),cleaved caspase-3/caspase-3、cleaved caspase-9/caspase-9、Bax/Bcl-2比值及p21的表达显著上调(P<0.05),c-Myc、VEGF、纤连蛋白和波形蛋白表达显著下调(P<0.05),细胞侵袭数显著减少(P<0.05)。Cisat 20μmol/LLGX818细胞培养组各指标与Cisat 0μmol/L组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 Cisat可抑制肺腺癌细胞A549的增殖、侵袭能力，并能够通过降低MMP诱导细胞凋亡。

目的 评价重组人脑利钠肽（recombinant human brain natriuretic peptide,rh-BNP）治疗高龄心力衰竭患者的有效性和安全性。方法 回顾性分析2021年2月至2022年2月泰安市中心医院老年心血管病科诊治的年龄在80岁及以上的心力衰竭患者93例，其中47例为观察组，在标准抗心衰治疗同时静脉应用rh-BNP以trophectoderm biopsy0.007 5～0.01μg/（kg·min）持续泵入，3 d后停药。余46例为对照组，仅应用标准抗心衰治疗。治疗前、治疗3 d后检测所有患者N末端B型利钠肽原（N-erminal prob-type natriuretic peptide,NT-proBNP）、C反应蛋白（C reactive protein,CRP）、血清肌酐、血钾、血钠值。统计治疗期间患者头痛、症状性低血压、新发心律失常等不良反应发生情况。结果 治疗3 d后观察组患者较治疗前NT-proBNP(4 784.89 vs. 2 825.30 pg/mL,P=0.022)、CRP(38.53 vs. 13.95 mg/L,P=0.036)显著下降，差异GSK1120212说明书有统计学意义，肌酐上升（107.65 vs. 121.56μmol/L,P=0.387），差异无统计学意义，但结合实际考虑有临床意义。治疗3 d后对照组较治疗前NT-proBNP(4 163.91 vs. 4 481.91 pg/ml)、CRP(35.45 vs. 39.74 mg/L)、肌酐（101.23 vs. 99.61μmol/L）变化，差异均无统计学意义（P> 0.05）。两组患者治疗过程中均未出现电解质紊乱现象。治疗过程中两组各有1例患者死亡（观察组2.12%，对照组2.17%），观察组治疗总有效率为78.72%，显著有效率为44.68%，无效率为21.27%；对照组治疗总有效率为76.08%，显著有效率为28.26%，无效率为21.74%；两组比较差异均无统计学意义（P> 0.05）。治疗过程中出现症状性低血压3例，其中观察组1例（1.80%），对照组2例（4.40%），两组比较差异无统计学意义（P> 0.05）。未观察到与rh-BNP相关的头痛与新发心律失常。结论 较标准心衰治疗，静脉应用rh-BNP可明显降低老年心力衰竭患者NT-proBNP、CRP水平，且不增加电解质紊乱、症状性低血压、头痛、新发心律失常发生率。但在治疗终点时对心功能改善selleckchem、临床症状缓解无明显优势，且可能对肾功能有潜在不良影响。

目的 探讨白蛋白与碱性磷酸酶比值(AAPR)评估乳腺癌术后蒽环类化疗药物心脏毒性的价值。方法 将2018年6月—2021年6月收治的乳腺癌术后接受蒽环类化疗药物治疗的200例作为研究对象，根据患者化疗后是否发生心脏毒性事件分为心脏毒性组(n=56)和非心脏毒性组(n=144)。比较2组AAPR水平。经受试者工作特征(ROC)曲线评估AAPR对乳腺癌术后蒽环类化疗药物心脏毒性的诊断价值，采用多因素Logistic回归分析影响乳腺癌术后蒽环类化疗药物心脏毒性发生的相关因素VX-765体内实验剂量。结果 心脏毒性组血清AAPR水平低于无心脏毒性组(P<0.01)。ROC曲线显示，AAPR诊断乳腺癌术后蒽环类化疗药物心脏毒性的曲线下面积为0.821,最佳截断值为0.48,敏感度、特异度分别为82.14%、60.41%。多因素Logistic回归分析显示，化疗持续时间、AAPR、肌钙蛋白T、脑钠肽、肌酸激酶、心肌型肌酸激酶同工酶均是影响乳腺癌术后蒽环类化疗药物心脏毒性发生的危险因素(P<0.01)。结论 乳腺癌术后蒽环类化疗RNA Immunoprecipitation (RIP)药物致心脏毒性患者血清AAPR水平呈降低趋势，低水平的AAPR可作为预测乳腺癌术后GSK J4体内实验剂量蒽环类化疗药物心脏毒性发生的监测指标。

目的：探讨ICU心律失常患者在临床治疗中，应用多巴酚丁胺联合胺碘酮这一治确认细节疗方案进行治疗的效果。方法：抽取我院2019年4月至2022年5月收治的72例ICU中发生心律失常的患者，以平均法分为对照组和实验组，各36例，对照组予以多巴酚丁胺治疗，实验组应用多巴酚丁胺+胺碘酮治疗，对比两组心功能指标、BNP和hs-CRP水平、心律LBH589分子式失常发生次数、平均心率、临床疗效、不良心血管事件发生情况及药物安全性。结果：治疗前两组患者的LVEF、LVEDD、LVESD水平无差异（P>0.05），治疗后两组患者的LVEF水平升高，LVEDD、LVESD水平均降低，并且治疗后实验组患者的以上指标变化幅度大于对照组（P>0.05）；治疗前两组患者的BNP、hs-CRP水平无差异（P>0.05），治疗后两组水平均降低，并且治疗后实验组BNP、hs-CRP水平均较对照组低（P>0.05）；治疗前两组患者的心律失常发生次数及平均心率无差异（P>0.05），治疗后两组患者的心律失常发生次数及平均心率均降低，并且治疗后实验组心律失常发生次数较对照组少，平均心率较对照组低（P>0.05）；实验组患者临床治疗有效率为94.44%，对照组患者的临床治疗有效率为69.44%，duration of immunization实验组患者临床治疗有效率高于对照组（P>0.05）；实验组不良心血管事件发生率和不良反应发生率均较对照组低（P>0.05）。结论：多巴酚丁胺联合胺碘酮对改善ICU心律失常患者心功能，减少心律失常次数，稳定心率，降低脑钠肽水平和超敏C反应蛋白水平有显著的治疗效果，且患者在治疗后发生的不良心血管事件及药物不良反应少，有着令人满意的药物安全性。

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是一类由浆细胞克隆性恶性增殖引起的致死性疾病,发病率占所有血液肿瘤的10%。近年来,随着以抗体偶联药物、双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)为代表的肿瘤免疫治疗技术的飞速发展,给MM患者带来了新的希望。由于MM遗传和表型的异质性,BCMA(B cell maturation antigen)、CD38、CD138 等靶点都不是由 MM 细胞唯一表达的,且这些靶点会从肿瘤细胞表面裂解或脱落引起肿瘤逃逸,这也是MM复发难治的重要原因。因此,迫切需要筛选结合不同抗原或相同抗原不同表位的抗体并开发成药,以有效避免抗原突变或者丢失引起的药效降低或者耐药,增强药物的长期持久性。GPRC5D(G protein-coupled receptor class C group 5 member D)属于 G 蛋白偶联受体超家族RAIG1(Retinoic acid inducible gene 1)家族成员,不仅可以在细胞膜表面稳定表达,不会脱落,而且在除毛囊以外的正常细胞中不表达,仅在MM细胞中显著上升表达,成为MM治疗的良好靶标。然而由于GPRC5D具有复杂的7次跨膜结构,并且胞外结构域结构较小、难以纯化,严重制约了其抗体的开发。为此,本论文尝试分别以GPRC5D的表达质粒和过表达细胞株为免疫原,结合动物免疫和噬菌体展示技术淘选识别GPRC5D天然表位的特异性抗体,并将其与CD3抗体一起应用于双特异性抗体的构建和功能评价,为MM的免疫治疗研究提供新的思路。论文分别利用过表达人GPRC5D的293T-Hu.GPRC5D细胞和GPRC5D表达质粒pLVX-GPRC5D对Balb/C小鼠进行免疫,并利用流式细胞术(FACS)对免疫后小鼠血清的抗体效价进行检测。结果表明:使用质粒免疫的小鼠血清中没有检测到GPRC5D特异性抗体,而采用细胞免疫的小鼠血清效价达到1:100,000以上,表明该免疫策略可以显著激活小鼠针对GPRC5D的体液免疫应答。随后我们利用细胞免疫后小鼠的脾脏细胞构建了噬菌体抗体库(库容量:1.16×109,克隆阳性率>95%),并利用GPRC5D阴性和过表达的293T细胞开展了一轮负向和三轮正向淘选。最终筛选出了近150个结合活性高于阳性对照的抗体克隆,通过测序最终确定了 6条抗体序列。进一步对这些抗体进行表达和纯化后得到5个与NCI-H929细胞结合活性显著高于纪念斯隆凯特琳癌症中心制备的阳性对照抗体(ET150-8BMK),通过序列同源性分析和比对,我们最终选择xw.HTS0370和xw.HTS0375进行后续的人源化改造。接着,我们将人源化后的抗体与多种正常细胞进行组织交叉反应性检测,结果表明人源化抗体zw.HTS0370Z22和zw.HTS0375Z56与B细胞、T细胞、CD14+单核细胞以及CD11b+细胞均没有结合,具有较高的细胞特异性。相比之下,阳性对照抗体(ET150-8BMK)与CD11b+和CD14+细胞均有一定结合。同时,单抗亲和力测定的结果显示,zw.HTS0375Z56和zw.HTS0370Z22与人GPRC5D蛋白结合亲和力更高。随后,我们利用与人源化抗体不结合的GPRC5A的胞外段分别替换相应的GPRC5D同位置的胞外段,构建一系列含有不同胞外段的GPRC5D突变体细胞系,并将GPRC5D人源化抗体与突变体细胞系进行结合实验,结果显示:人源化抗体zw.HTS0375Z56和zw.HTS0370Z22可能结合在GPRC5D蛋白C末端的ECD3和ECD4胞外结构域,与目前已报道的GPRC5D抗体结合Bucladesine供应商的表位均不相同,且具有更高的肿瘤特异性和亲和力。为深入探究GPRC5D人源化抗体在MM治疗中的应用前景,我们将筛选得到的GPRC5D人源化单抗zw.HTS0370Z22和zw.HTS0375Z56与CD3抗体分别构建成DouBody架构和CrossMab架构的IgG型双特异性抗体。然后,利用ELISA检测双特异性抗体与Virus-Like Particle(VLP)技术制备的GPRC5D蛋白和CD3蛋白的结合活性,结果发现虽然4个抗体与GPRC5D蛋白均有结合,且结early response biomarkers合活性好于由强生制药开发的同靶点的已开展临床试验的阳性对照药物GC5B596D,但 CrossMab 架构的 370Z22KC 和 375Z56KC 与 GPRC5D 的结合活性明显优于DuoBody架构的370Z22D和375Z56D。其中375Z56KC与肿瘤细胞株NCI-H929的结合活性最好。375Z56KC双抗与人GPRC5D蛋白结合的单臂亲和力最高,约是强生制药的对照双抗GC5B596单臂亲和力的6倍。随后,我们在外周血单核细胞(Peripheral Blood Mononuclear Cell,PBMC)和肿瘤细胞的共培养体系中利用LDH释放法对双抗的体外抗肿瘤活性进行了评价,结果显示375Z56KC对肿瘤细胞的杀伤活性最高,且其对于Jurkat-NFAT-luc细胞中NFAT转录活性的激活也最为明显。因此我们选择375Z56KC来开展后续的体内动物实验。首先我们将2× 106/只的NCI-H929细胞接种到小鼠皮下,接种1天后将2×106/只的健康人PBMC注射到小鼠体内,并在肿瘤生长至100mm3的时候将双抗按照1.5μg/只/次或6μg/只/次的剂量(每周注射2次,共5次)注射到小鼠体内。结果表明相比对照组小鼠,阳性Panobinostat浓度对照组GC5B596D和375Z56KC组均能够显著抑制肿瘤的生长,而375Z56KC对肿瘤的抑制效果显著高于阳性对照组,仅使用1.5μg/只/次的剂量就可以完全抑制肿瘤的生长,同时375Z56KC双抗治疗组中总的T细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞占比以及小鼠血清中IFN-γ的含量均显著高于空白和阳性对照组。进一步,我们对肿瘤组织进行免疫荧光分析后发现:375Z56KC双抗治疗后肿瘤组织中的CD4+T细胞和CD8+T细胞的数量确实显著提高,和流式的分析结果一致,表明375Z56KC双抗具有较好的抗肿瘤免疫治疗效果。同时,通过小鼠重要脏器的HE染色分析后发现,无论是阳性对照组还是375Z56KC双抗治疗组的脏器均未出现明显损伤。最后,我们利用带有Luciferase报告基因的MM.1S细胞进行小鼠体内杀伤实验,在24 μg/只/次(每周2次,共6次)的抗体剂量下,375Z56KC双抗能够显著抑制MM.1S在小鼠体内的生长,显著优于阳性对照组375Z56KC的肿瘤治疗效果,以上结果表明我们构建的375Z56KC双抗在体内外都有较好的结合活性,并且在体内通过激活T细胞免疫对多种MM细胞株起到杀伤作用。双特异性抗体在临床治疗中所取得的巨大突破,使其迅速成为肿瘤免疫治疗领域的研究热点。论文利用基于细胞免疫和噬菌体展示抗体库的细胞淘选技术,筛选得到了一个全新表位的GPRC5D特异性单克隆抗体,在对其进行人源化的基础之上,将其与CD3特异性抗体结合,构建了具有不同结构特征的双特异性抗体,并进行全面的体内外抗肿瘤功能评价。结果表明:论文构建的双特性抗体375Z56KC不仅在体内外均具有良好的抗肿瘤作用,还能够有效提高T细胞介导的抗肿瘤免疫应答,并且其效果显著优于强生制药开发的已经进入临床Ⅱ期的GPRC5D双抗Talquetamab(GC5B596D),具有非常大的临床应用前景和转化价值,论文的研究为MM的肿瘤免疫治疗提供了新的工具和新的思路。