现阶段,肥胖已成为流行性疾病,购买Etoposide世界肥胖率也在逐步增加。因此,研究人员致力于探究治疗肥胖的方法。有研究表明,N酰基氨基酸能够促进小鼠抵抗高脂饮食诱导的肥胖,改善代谢紊乱。并且2016年Cell杂志上的一项研究指出PM20D1作为生物体内调控N酰基氨基酸合成与分解的限速酶,能够通过调控体内N酰基氨基酸来调控能量代谢。由于N酰基氨基酸受其底物、产物和酶的影响,在体内稳定性较差,为增强N酰基氨基酸在体内的稳定性,我们构建了N酰基氨基酸类似物——CP-L3862,并探究其对肥胖的影响及机制。本研究发现,腹腔注射CP-L3862能够改善小鼠高脂饮食诱导的肥胖,改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐受,增加能量消耗和适应性产热。并且,CP-L3862处理后不能诱导Ucp1的表达,但上调Ant表达,并增强质子解偶联能力。同时,通过药物结合实验发现CP-L3862能够与HIF-3α结合,通过双荧光素酶报告基因实验和检测靶基因表达发现CP-LNirogacestat细胞培养3862能够增强HIF-3α的转录激活能力。此外,脂肪细胞敲低Hif-3α下调了Ant的表达,且用CP-L3862处理后不影响Ant表达变化。我们又通过双荧光素酶实验和Ch IP实验,发现HIF-3α通过与HRE2结合上调Ant的表达。与此同时,我们还发现CP-L3862在体内体外均能增强肌酸无效循环基因表达和肌酸激酶活性。综上,这些结果揭示了CP-L3862在促进产热的功能性作用,取决于HIF-3α活性的增加和肌酸无效循环的增强。因此,我们biomarkers definition的研究揭示了N酰基氨基酸类似物——CP-L3862对抗肥胖的潜在机制。综上所述,本文发现N酰基氨基酸类似物——CP-L3862抵抗高脂饮食诱导肥胖的潜在机制,揭示了HIF-3α在增强能量代谢和产热能力方面的重要作用。本文研究结果将为N酰基氨基酸类似物未来治疗肥胖提供依据,并且为构建HIF-3α的激动剂提供了重要依据。