RAF信号通路

目的:应用超声无创心肌做功技术(Myocardial work,MW)早期评估紫杉醇类化疗患者的左室心肌功能,探讨紫杉醇类药物化疗对乳腺癌患者心肌的E7080研究购买影响,为临床早期预测紫杉醇类化疗药物的心脏毒性提供参考。资料与方法:选择2022年1月至7月在南昌大学第二附属医院使用紫杉醇类药物治疗并确诊的乳腺浸润性导管癌患者48例(化疗组),患者均为女性,将化疗组分为化疗前(T0)、化疗二周期(T2)、化疗四周期(T4);另选取在同一时段在本院做心脏超声检查的50例健康女性,作为对照组。记录健康组biomechanical analysis及T0、T2、T4期一般临床资料(身高、体重、血压、BNP等),常规超声心动图相关参数;采集至少三个周期的左室心尖两、三、四腔心切面的动态图,导入Echo Pac工作站,获得左室整体纵向应变(Global Longitudinal Strain,GLS)、整体做功指数(Global Work Index,GWI)、整体做功效率(Global Work Efficiency,GWE)、整体有用功(Global Constructive Work,GCW)以及整体无用功(Global Waste Work,GWW)。比较健康组与T0;T0、T2、LGX818 IC50T4间的各参数差异。探讨MW各参数与一般临床资料、常规心动图参数多因素分析,并筛选独立相关因素。结果:(1)T0与健康组两组间一般临床资料、常规超声心动图参数、MW相关参数差异均无统计学意义。(2)T2、T4期BSA、DBP、LVEDD、LVESD、E、A、e’、a’、E/A、E/e’、AST、CK、CK-MB、LDH、BNP与T0期比较差异无统计学意义。SBP、LVEF在通过Bonferroni校正后两两比较后,仅T4较T0期差异有统计学意义(P<0.05)。T0、T2、T4期总体趋势GWW上升,GLS、GWI、GCW、GWE均有不同程度的下降。GWW和GWE仅T4期与T0期、T2期比较差异有统计学意义(P<0.05)。GLS、GWI和GCW呈现持续下降的趋势,与T0期相比,T2、T4差异均有统计学意义(P<0.05)。(3)相关性分析:GWW与SBP(r=0.828,P<0.001)呈正相关,与LVEF(r=-0.821,P<0.001)呈负相关;GWE与LVEF(r=0.561,P<0.001)呈正相关,与SBP(r=-0.534,P<0.001)呈负相关。(4)多因素分析:GWW与SBP独立相关(β=0.425)、与LVEF独立相关(β=-0.398);GWE与LVEF独立相关(β=0.280),与SBP独立相关(β=-0.277)。结论:(1)T0、T2、T4期总体趋势GWW上升,GLS、GWI、GCW、GWE均有不同程度的下降,T2期患者左心功能已提示受损,T4期更加显著。(2)GWW与SBP呈正相关,与LVEF呈负相关;GWE与SBP呈负相关,与LVEF呈正相关;GWW、GWE与SBP、LVEF呈独立线性相关。

目的:检测心房颤动(AF)病人与窦性心律者血清溶质载体家族7成员11(SLC7A11)、血清成纤维细胞生长因子23(FGF23)的水平,分析二者与AF之间的相关性及临床意义。方法:选取2019年12月至2020年7月于蚌埠医学院第一附属医院心血管内科住院的AF病人118例作为观察组,根据相关指南分为阵发性AF组67例和非阵发性AF组51例。对照组取窦性心律健康者96名。选择酶联吸附免疫实验法(ELISA)测出血清中SLC7A11、FGF23浓度;比较3组病人的临床资料及血清学指标,利用Pearson相关性分析血清SLC7A11、FGF23水平与超声心动图中左房内径(LAD)、左室舒张内径(LVD)、左室射血分数(LVEF)和左室缩短分数(FS)相关性。采用多元logistic回归分析AF病人房颤发生持续相关因素。结果:1.与对照组相比,血清SLC7A11在阵发性AF组和非阵发性AF组均下降(P<0.01),且非阵发性AF组中SLC7A11低于阵发性AF组(P<0.01),血清FGF23在阵发性AF组和非阵发性AF组均升高(P<0.01),且非阵发性AF组中FGF23高于阵发性AF组(P<0.01)。2.Pearson相关性分析显示,LAD与血清SLC7A11呈负相关(r=-0.534,Steamed ginsengP<0.01),与血清FGF23呈正相关(r=0.532,P<0.01)。3.多元Logistic回归分析结果显示,SLC7A11是AF独立的保护因素(OR=0.231,P<0.01),而FGF23是独立危险因素(OR=1.097,P<0.PUN30119说明书01)。结论:SLC7A11、FGF23可能与AF的发病DNA Damage/DNA Repair抑制剂、进展有关。

光动力治疗(Photodynamic therapy,PDT)利用光敏剂在光照后与氧气等分子反应生成活性氧物质,进而杀死肿瘤细胞。与传统治疗方法相比,PDT具有副作用小、机体耐药性小等优点,是近年来备受关注的癌症治疗手段。然而目前PDT存在以下问题,严重制约其实际应用:(1)由于肿瘤的多样性、异质性和复发性,单一的PDT治疗效果普遍较差;(2)现有光动力治疗平台激发Symbiotic relationship光波长较短(大多位于可见光区或近红外一区),难以有效穿透生物组织。将PDT与化疗结合构建联合治疗平台,是提高肿瘤治疗效果的有效手段;同时,由于光散射作用随波长增大而降低,将激发光红移至NIR-Ⅱb(1500-1700 nm)可有效提高组织穿透深度,到达深层肿瘤组织。因此,开发NIR-Ⅱb光动力/化疗联合治疗平台是攻克肿瘤治疗难题的重要思路。稀土纳米颗粒(RENPs)具有StokAY-22989配制es/反-Stokes位移大、发射峰多等特性,可在连续吸收多个NIR-Ⅱb光子后发射位于可见光区域的上转换荧光(UCL),进而可激活光敏剂产生ROS,是开发NIR-Ⅱb光动力治疗平台的理想材料。同时,RENPs能在近红外光激发下产生位于NIR-Ⅱb的下转换荧光(DCL),可实时监测药物富集状况,辅助肿瘤治疗。基于此,本论文将RENPs与PDT光敏剂及可由肿瘤微环境刺激释放的化疗药物结合,开发了NIR-Ⅱb及肿瘤微环境激活的联合治疗平台。具体内容如下:本文基于Er~(3+)的NIR-Ⅱb激发及上转换发光性能设计合成了NaEr F_4@NaYF_4结构的RENPs,通过掺杂Tm~(3+)及调控其壳层厚度使UCL强度增强10倍以上。采用与两亲聚合物DSPE-PEG-FA自组装提升RENPs在水溶液中的分散性能,并通过疏水-疏水相互作用实现与光敏剂Ce6及化疗药物阿霉素(DOX)的结合。该纳米材料可以在1550 nmKPT-330纯度光照射下成功激活Ce6产生高细胞毒性的ROS;另外,DOX的氨基可在肿瘤酸性微环境下发生质子化,导致其疏水性大大降低,进而在肿瘤部位释放。同时,叶酸(FA)可与肿瘤表面过表达的叶酸受体结合,使材料具有靶向肿瘤部位的能力。体外和体内治疗结果证明,本文所构建的联合治疗平台可成功杀死肿瘤细胞,抑制肿瘤生长,有望成为癌症治疗的有力工具。

目的:神经病理性疼痛是一种顽固性慢性疼痛,发病率高且临床症状明显,严重威胁患者的生命健康。神经病理性疼痛的发病机制尚未完全阐明,目前普遍认可氧化应激反应是介导神经病理性疼痛的主要原因,大量IACS-10759研究购买研究也已证实抑制氧化应激可极大地改善神经病理性疼痛。因此,本研究选用具有强效抗氧化应激反应的传统中药甲基阿魏酸,旨在证实其对神经病理性疼痛的药理作用以及潜在的治疗机制。方法:采用雄性SD大鼠建立SNI模型引起大鼠神经病理性疼痛。甲基阿魏酸(5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg)在SNI模型建立后给予灌胃处理14天,Nox4过表达是在造模前4周显微注射Nox4腺相关病毒。所有组在术前1 d,术后1、3、7和14 d进行PMWT、PWCD和PTWL等疼痛行为学测试并观察甲基阿魏酸对神经病理性疼痛的作用效果。Western blot和免疫荧光染色检测DRG上Nox4蛋白及铁死亡标志性蛋白ACSL4和GPX4的表达情况。采用荧光探针检测DRG神经元ROS水平,组织铁试剂盒检测DRGVX-765 IC50铁含量的变化,透射电镜观察DRG神经元线粒体形态的变化。结果:(1)与Sham组相比,SNI组PMWT和PWCD的阈值更低(均P<0.001),PTWL差异无统计学意义(P>0.05)。此外,与Sham组相比,SNI损伤后Nox4表达更高(P<0.001),铁死亡标志性蛋白ACSL4表达更高(P<0.001),GPX4表达更低(P<0.001)。同时,ROS、铁含量以及异常线粒体百分比也更高(均P<0.001)。(2)与SNI组相比,SNI+MFA 5mg/kg组、SNI+MFA 10mg/kg和SNI+MFA 20mg/kg组PMWT和PWCD的阈值更高(均P<0.001)。其中,SNI+MFA 20mg/kg和SNI+MFA 10mg/kg组对PMWT和PWCD的阈值高于SNI+MFA 5mg/kg组(均P<0.001)。SNI+MFA20mg/kg和SNI+MFA 10mg/kg组PMWT和PWCD差异无统计学意义(P>0.05)。PTWL在各组之间差异无统计学意义(P>0.05)。与SNI组相比,SNI+MFA 5mg/kg、SNI+MFA 10mg/kg和SNI+MFA20mg/kg组Nox4表达更低,铁死亡标志性蛋白ACSL4表达更低,GPX4表达更高(均P<0.001)。同时,ROS表达更低(P<0.001),异常线粒体百分比更低(P<0.05),铁含量更低(P<0.05)。(3)与Sham组相比,SNI+AAV-Nox4组PMWT和PWCD的阈值更低(P<0.001),并且比SNI组和SNI+AAV-NC组更低。但是在给予甲基阿魏酸灌胃治疗后被逆转(P>0.05)。PTWL各组之间差异无统计学意义(P>0.05)。与SNI+AAV-NC组和SNI组相比,SNI+AAV-Nox4组Nox4表达更高(均P<0.01),ACSL4表达也更高(均P<0.001),GPX4表达更低(P<0.05,P<0.01)。此外,ROS、铁含量和异常线粒体百分比更高(P<0.001,P<0.05,P<0.05)。在给予甲基阿魏酸治疗后,与SNI+AAV-Nox4组相比,Nox4、ACSL4、ROS、铁含量和异常线粒体百分比更低(均P<0.001),GPX4更高(P<0.001)。结论:甲基阿魏酸改善大鼠神经病理性疼痛的PMWT和PWCD与抑制Nox4和铁死亡标志性蛋白Cartilage bioengineeringACSL4的表达,上调GPX4的表达相关。

目的 探讨切痂植皮术联合肝素治疗手部深度烧伤患者的疗效及对凝血功能的影响。方法 选取2017年7月—2020年7月泉州鲤城万翔微创医院收治的手部深度烧伤患者80例，根据治疗方法的不同分为对照组和观察组，各40例。对照组患者采取切痂植皮术联合常规换药包扎进行治疗，观察组患者采取切痂植皮术联合肝素进行治疗，比较2组患者治疗效果和凝血功能变化。结果 观察组术后7 d的C-反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平均低于对照组，活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time,APTT）、凝血酶原时间（prothrombin time,PT）、凝血酶时间（thrombin time,TT）均长于对照组（P<0.05）；观察组术后7 d的创面细菌计数较对照组低，创面愈合时间短于对照组（P<0.05）；观察组术后并发症总发生率较对照组低（P<0.05）。结论 切痂植皮术联合肝素治疗手部深度烧伤患者，不仅能改善患者凝血功能，减LGK-974说明书轻炎症反应，还能加快创面愈合进度，减小细Allergen-specific immunotherapy(AIT)菌感染风险，且患者并发症少，安全性较高RP56976配制，值得临床大力推广。

癌症是一种机体细胞失去正常调控机制而失控性生长的疾病，也是一种恶性程度极高的、极易发生侵袭及转移的疾病，可发生于任何器官中的任何组织，已经严重阻碍人类寿命的提高。即使目前抗肿瘤药物的种类非常广泛，但大多数的治疗效果仍然不尽人意。不仅如此，这些抗肿瘤药物的不良反应往往给患者带来CP-690550化学结构更大的痛苦。蒽醌类化合物作为一种存在于中草药中的化合物，起初被用作泻药、抗炎药；近年来，药理研究发现，其具有一定的抗肿瘤、抗病毒潜力。蒽醌类化合物已成功用于治疗多种实体肿瘤。已有研究报道，Substandard medicine蒽醌类化合物的抗肿瘤疗效优于常规的化疗药物，其不良反应也比常规的化疗药物更小，在与化疗药物联合使用时，能降LBH589使用方法低化疗药物的使用浓度。这使得蒽醌类化合物应用于癌症的研究逐渐深入。本研究通过查阅近几年国内外文献，拟在众多蒽醌类化合物中寻找一些抗肿瘤活性作用较强，对正常细胞毒性较低的衍生物，并且从多种机制探讨其对各种肿瘤细胞的影响，以期为蒽醌类化合物在抗肿瘤领域的应用和开发提供思路。

目的:系统评价吲哚布芬治疗不稳定型心绞痛的有效性及安全性，为临床医师治疗心血管疾病提供循证依据。方法:计算机检索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、MedLine、中国知网(CNKI)、万方、维普(VIP)、中国生物医学文献(CBM)等数据库，检索吲哚布芬治疗不稳定心绞痛的随机对照试验(RCT),检索时限为1992年8月1日—2022selleckchem VP-16年5月1日。由2名研究者依据纳入与排除标准，逐层筛选文献、提取数据、进行方法学质量评价后，应用RevMan 5.3软件进行数据分析。结果:共纳入文献1selleck NMR2篇，涉及病人1 322例。Meta分析结果显示，与对照组比较，试验组心绞痛发作次数更少[MD=-0.55,95%CI(-0.77,-0.32),P<0.000 01]、心绞痛持续时间更短[MD=-2.39,95%CI(-3.01,-1.76),P<0.000 01]、临床总有效率更高[RR=1.17,95%CI(1.10,1.26),P<0.000 01]、胃肠道反应更少[OR=0.27,95%CI(0.15,0.48),P<0.000 1]、消化道出血更少[OR=0.13,95%CI(0.03,0.51),P=0.003]。两组皮疹发生率比较，差异无统计学意义(P=0.19)。结论:现有证据表明，吲哚布芬治疗不稳定型心绞痛病人的疗效优于阿司匹林Weed biocontrol及氯吡格雷且安全性更好。

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是一种影响65岁以上老人的隐性发病的神经退行性疾病,是痴呆最常见的原因,约占所有病例的60%～80%,不容忽视。尽管多年来已经做出了很多努力,但AD的确切机制尚未完全阐明。最近,人们的注意力转移到了铁代谢的作用上,AD发病机制中的脂质过氧化和氧化应激。我们还注意到,这些病理事件与一种新型调节性细胞死亡的重要调节因子有关,称为铁死亡——一种铁依赖性、氧化性、非凋亡性细胞死亡。越来越多的证据表明,铁死亡在包括神经细胞在内的细胞死亡中起着关键作用,它与多种神经退行性疾病病有关。然而,铁死亡相关基因(Ferroptosis-related genes,FRGs)在AD中的作用尚未得到很好的表征。从基因表达综合(Gene Expression Omnibus,GEO)数据库、Ferroptosis 数据库(FerrDb)和GeneCards数据库中,我们检索了与AD和FRGs的信息。据此。发现有18个与AD相关铁死亡差异基因(Differentially expressed ferroptosis-related genes,DE-FRGs)。随后,最小绝对收缩和选择算子(Least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)和支持向量机械(Support vector machine,SVM-RFE)算法确定了HSPB1、GDF15、NNMT、STYK1和TNFAIP3为5个Dhepatic impairmentE-FRGs中具有可接受诊断能力的枢纽基因。功能富集分析的结果表明,INCB28060半抑制浓度这些枢纽基因参与了导致AD的各种代谢途径、细胞因子和信号传导途径。通过CIBERSORT的分析发现,HSPB1、GDF15、NNMFer-1采购T、STYK1和TNFAIP3可能与AD患者的免疫微环境改变有关。此外,通过DGIdb数据库总共获得了 39种针对HSPB1、GDF15、NNMT和TNFAIP3的靶向药物。在外周血芯片GSE5281中,TNFAIP3和STYK1基因表达水平明显不同,这与GSE122063中发现的表达趋势一致。我们的研究结果表明,STYK1和TNFAIP3可能是与AD患者的铁死亡有关的标记物。对铁死亡机制的进一步研究可能为了解AD的具体发病机制和制定根治策略提供重要方向。

目的 磺胺多辛-乙胺嘧啶(SP)是WHO推荐的非洲地区间歇性预防治疗孕妇及儿童Durable immune responses疟疾的主要药物。SP耐药性(SPR)的出现及传播给疟疾防控带来严峻挑战。恶性疟原虫二氢叶酸还原酶基因Berzosertib说明书(pfdhfr)和二氢蝶酸合酶基因(pfdhps)作为SP耐药分子标记被广泛用于SPR监测。本研究旨在建立一种快速、低成本的pfdhps检测平台，为疟疾精准防控提供新的分子检测方法。方法 基于等位基因特异性PCR(AS-PCR)原理，针对每个单核苷酸多态性(SNPs)位点设计野生型及突变型引物，对引物的倒数第三个碱基增加人工错配及硫代修饰。以人工构建的pfdhps重组质粒为模板，筛选最佳PCR体系及反应条件，建立pfdhps快速检测平台，以琼脂糖凝胶显影的方式呈现基因型检测结果。以梯度稀释的质粒为扩增模板，评估检测方法的灵敏度和特异性。结果 针对pfdhps的不同位点，表现出不同的检测灵敏度及特异性，其中突变率最高的437位点质粒DNA灵敏度达10~3拷贝/μL,无非特异性扩增；540位点检测灵敏度为10~4拷贝/μL,但在质粒浓度大于10~8拷贝/μL时出现非特异性扩增；581位点检测灵敏度为10~6拷贝/μL,特异性良好。结论 基于AS-PCR技术、辅selleck产品以人工碱基错配及硫代修饰建立的快速基因分型检测方法具有较高的检测灵敏度及特异性，该方法不仅限于抗疟药物耐药基因检测，还可扩展至其他传染病的快速诊断以及遗传性疾病、肿瘤的快速诊断。

几十年来,癌症一直威胁着人类的身体健康。对于癌症的治疗方法,研究者们一直在不断创新。肿瘤细胞微环境具有的微酸性、谷胱甘肽(GSH)过表达和高活性氧(ROS)等特点为环境响应型纳米药物传递系统提供了新的治疗思路。另外铁死亡是一种细胞内的程序性死亡方式,其通过不断累积铁元素,致使细胞内部的脂质被不断氧化为具有细胞毒性的脂质过氧化物,最终在细胞膜出现损伤后,导致细胞破裂死亡。基于这种机理,人们通过引入不同的敏感基团以响应不同的环境刺激,并结合铁死亡的作用机制设计制备所需的纳米药物,以达到抑制或者杀死肿瘤细胞的目的。本论文以肿瘤微环境响应型Fe基MOFs为基础合成了三种纳米药物载体材料用于癌症的协同治疗。首先设计合成带有响应键的化合物作为MOFs载体的有机骨架组分,其次引入不同价态的Fe离子作为MOFs的金属活性中心,探究最佳合成条件并合成具有激发铁死亡治疗功能的MOFs药物载体。最后利用所合成MOFs优异的孔道结构包载抗癌模型药物DOX,并对MOFs的表面进行功能化修饰以增加生物相容性。首先对纳米材料、环境响应型纳米药物控释系统、金属有机框架和铁死亡治疗进行了综合论述,重点叙述了Fe基金属有机框架纳米药物载体在癌症治疗中的应用、铁死亡的治疗机制及其在癌症治疗中的研究进展与应用。其次对实验所需试剂、仪器及具体表征方法进行了简单的叙述与总结。最后对论文设计合成的三种肿瘤微环境响应型Fe基金属有机框架纳米药物载体进行详细介绍。通过XRD、XPS、核磁共振等结构表征方法,确定所设计的药物载体成功合成。包载抗癌模型药物DOX后对其进行表面亲水修饰后,对所合成的药物载体的药物缓释及细胞毒性等性能进行进一步探究。第一部分合成了有机骨架中含有GSH敏感键的Fe基纳米载体Fe(Ⅲ)-(3,3’-SS-)@DOX@PEG,通过大量降低GSH来激发铁死亡。活性中心Fe~(3+)大量消耗GSH后以Fe~(2+)形式参与细胞内的芬顿反应,生成大量有细胞毒性的脂质过氧化物,加速铁死亡进程,最终实现化学药物治疗与铁死亡治疗的高效协同。结果表明,纳米药物具有p H/GSH响应性,酸性并添加GSH条件下药物的释放速率达90%以上。体外细胞实验证明Fe(Ⅲ)-(3,3’-SS-)@DOX@PEG对小鼠L929正常细胞具有较低毒性,说明所合成材料具有较好的细胞相容性。而Fe(Ⅲ)-(3,3’-SS-)@DOX@PEG却对小鼠4T1癌细胞具有明显的杀伤作用,并通过CLSM观察到4T1细胞对载药载体的优异摄取情况。第二部分设计开发了一种具有p H/ROS双响应性释放的纳米生物药物载体Fe(Ⅱ)-RTKR@DOX@GOx用于肿瘤的饥饿治疗、化学药物治疗和铁死亡治疗的三重协同,通过大量增加ROS来激发铁死亡。癌细胞内较高浓度的ROS使有机骨架坍塌释放出抗癌药物DOX和葡萄糖氧化酶GOx。随后在细胞内发生高效联级反应,最终实现铁死亡治疗、化学药物治疗和饥饿治疗协同治疗癌症的目的。结果表明,纳米药物具有p H/ROS响应性,酸性并添加H_2O_2和葡萄糖的条件下,药物的释放速率高达75.91%。体外细胞实验证BAY 73-4506价格明所合成材料具有较好的细胞相容性,对小鼠4T1癌细胞具有明显的杀伤作用,并通过CLSmesoporous bioactive glassM观察到4T1细胞对载药载体较为优异的摄取情况。针对铁死亡发生效率低、治疗效果欠佳的问题,第三部分设计制备了既能降低GSH含量,又能大量产生ROS的Fe(Ⅲ)-RSSR@DOX@PEG-GOx。活性中心Fe~(3+)作为外源性铁离子被引入细胞内,大量消耗GSH后被还原为Fe~(E-6164522+)。GOx与葡萄糖产生H_2O_2,随后与Fe~(2+)发生Fenton反应,产生大量ROS以激发铁死亡。此时实现化学药物治疗、铁死亡治疗和饥饿治疗三重协同的高效治疗局面。结果表明,纳米药物具有p H/GSH响应性,酸性并添加GSH条件下药物的释放速率高达82.10%。体外细胞实验证明所合成材料对小鼠L929正常细胞有较低的细胞毒性,对小鼠4T1癌细胞具有明显的细胞毒性,并观察到4T1细胞对载药载体的优异摄取情况。