RAF信号通路

目的：桃红四物汤调控核因子E2相关因子（Nrf2）/Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）/血红素氧合酶-1（HO-1）信号通路介导的铁死亡在膝骨关节炎（KOA）中的作用机制。方法：40只SD大鼠随机分为假手术对照组、模型对照组、桃红四物汤9 g/kg组、双醋瑞因胶囊0.0045 g/kg组，每组各10只；各组均采用内侧半月板失稳手术造模，造模成功1 w后各组给予相应的药液灌胃或无菌水灌胃，给药8 w，1次/d。干预完成后，检测各组大鼠血清白介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-18（IL-18）含量及关节软骨组织丙二醛（MDA）含量、超氧化物歧化酶Baricitinib体外（SOD）活力、活性氧（ROS）水平；透射电镜观察各组大鼠软骨线粒体数量、形态、结构及分布情况；Western Blot法检测大鼠关节软骨组织Keap1、Nrf2、HO-1、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、肿瘤抑制蛋白53（P53）、溶质载体家族7成员11重组蛋白（SLC7A11）蛋白的表达。结果：与假手术对照组比较，模型对照组Mankin和OARSI病理评分升高，IL-1β、TNF-α、IL-18、MDA、ROS含量显著升高，Keap1、P53蛋白表达显著上调，SOD活力显著降低，Nrf2、HO-1、GPX4、SLC7A11蛋白表达显著下调（P<0.01）；与模型对照组比较，桃红四物汤组Mankin和OARSI病理评分降低，IL-1β、TNF-α、IL-18、MDA、ROS含量，Keap1、P53蛋白表达显著下调，SOD活力显NVP-TNKS656溶解度著升高，Nrf2、HO-1、GPX4、SLC7A11蛋白表达显著上调（P<0.01）。结论：桃红四物汤可能通过激活Nrf2/Keap1/ HO-rostral ventrolateral medulla1信号通路抑制大鼠关节软骨铁死亡。

阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种以慢性间歇性低氧和睡眠碎片化改变为特征的睡眠呼吸障碍性疾病，与高血压、动脉粥样硬化、卒中等密切相关。血管内皮细胞作为守护血管健康的门户，其功能障碍是各种心脑血管疾病的早期预警信号。因此，早期准确识别血管内皮功能障碍，并对其进行干预，将有希望能够降低心血管风险。众所周知，炎症和氧化应激作为OSA患者血管内皮功能障碍的主要原因，通过各种途径损害血管内皮，最终导致各种心血管疾病。微小核糖核酸(miRNA)是一种非编码的单链CL13900 molecular weight小分子RNA,可通过调控相关靶基因的表达发挥多种生物学功能。近年来，随着人们对于OSA患者血管内皮功能障碍分子机制的探索，越来越多的研究表明，作为一种新兴的生物标志物，miRNA可通过调控靶基因参与胚胎发育和细胞增殖、分化、凋亡等途Molecular Diagnostics径，与OSA的发生发展密切相关，miRNA在OSA及其相关并发症中的差异性表达，使其有望用于OSA及相关并发症的早期诊断、病情评估及治疗，有望作为OSA早期诊断、治疗的参考指标。然而，miRNA与慢性间歇性低氧诱导的内皮细胞损伤之间的关系尚不明确。本文就正常https://www.selleck.cn/products/Verteporfin(Visudyne).html血管内皮功能、内皮功能障碍及评价方法、miRNA与OSA相关血管内皮功能障碍的关系进行综述，以期为OSA相关血管内皮功能障碍的分子机制及潜在的治疗方式提供文献支持和理论依据。

帕金森病(Parkinson’s Disease,PD)是一种由多种因素引起的复杂神经退行性疾病。到目前为止,还没有可以预防或治愈帕金森病的方法。尽管如此,开发预防和治愈帕金森病的治疗方法仍是重中之重。随着肠道菌群的发展,越来越多的证据表明帕金森病的发病机制极大可能是起源于肠道。因此,肠道菌群是缓解和治疗帕金森病的潜在靶点。双歧杆菌作为益生菌及肠道核心菌属,对维持肠道健康及稳态至关重要,深入探究双歧杆菌对帕金森病的缓解作用具有很大的临床价值。以“微生物群-肠-脑轴”为机制调控帕金森病等神经退行性疾病的发展已是热点研究问题,同时为开发靶向肠道菌群干预缓解帕金森病的膳食补充剂提供了SB203580理论依据。基于上述研究背景,本文首先通过体外细胞实验初步得到具有神经保护作用潜力的短双歧杆菌CCFM1067;然后通过动物实验探究短双歧杆菌CCFM1067对帕金森病小鼠的缓解效果及作用机制;最后,通过动物实验评价具有神经保护作用的益生元复配短双歧杆菌CCFM1067干预对帕金森病的缓解效果。主要研究结果如下:以6种共60株双歧杆菌为研究对象,利用脂多糖(Lipopolysaccharides,LPS)诱导BV2小胶质细胞建立体外神经炎症细胞模型,通过测定60株双歧杆菌对LPS诱导surrogate medical decision maker的BV2细胞上清中NO的生成量的影响,初步得到6株能够显著抑制LPS诱导的BV2细胞上清中NO生成量的双歧杆菌,分别为D1、D3、C5、C7、A2和Y1;进一步测定以上6株双歧杆菌对LPS刺激后BV2细胞抗氧化应激通路基因表达水平以及细胞炎症因子表达水平的影响。结果表明,短双歧杆菌D3对LPS诱导的BV2细胞氧化应激反应和炎症反应具有较好的抑制能力,具有神经保护作用潜力。因此,后续实验以短双歧杆菌D3(CCFM1067)为主要研究菌株。基于1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrathydropyridine,MPTP)诱导建立帕金森病小鼠模型,体内探究短双歧杆菌CCFM1067干预对帕金森病小鼠的缓解作用。结果表明,短双歧杆菌CCFM1067干预能够显著缓解帕金森病小鼠的运动功能障碍,包括小鼠的运动敏捷性、平衡性和协调性;同时能够缓解帕金森病小鼠神经病理变化、抑制神经胶质反应、提高神经营养因子的含量和提高纹状体神经递质水平,达到神经保护作用;进一步研究表明,该菌还具有抑制帕金森病小鼠氧化应激反应、缓解帕金森病小鼠的神经炎症和结肠炎症,并减轻血脑屏障和肠屏障的损伤的能力。从粪便短链脂肪酸、肠道菌群和粪便代谢物三个角度对短双歧杆菌CCFM1067缓解帕金森病的机制进行探究。粪便短链脂肪酸分析结果表明,短双歧杆菌CCFM1067干预能够显著提高MPTP诱导的帕金森病小鼠粪便短链脂肪酸的含量,主要包括提高乙酸、丁酸、异丁酸和异戊酸的含量。菌群分析结果表明,短双歧杆菌CCFM1067干预可以缓解帕金森病小鼠微生物群落丰富度的降低和肠道微生物组成的异常变化,降低MPTP诱导的帕金森病小鼠肠道致病菌Escherichia-Shigella的丰度,提高有益菌Bifidobacterium和Akkermansia的丰度。粪便代谢组分析表明,与造模组小鼠相比,短双歧杆菌CCFM1067干预后帕金森病小鼠的粪便代谢物吲哚丙烯酸相对含量提高14.96倍、葵酸相对含量提高1.95倍、N-乙酰组胺相对含量降低4.95倍,差异代谢物所涉及的嘌呤代谢、牛磺酸和亚牛磺酸代谢以及精氨酸生物合成相关通路被显著富集。最后,基于MPTP诱导的帕金森病小鼠模型,评价不Telaglenastat同合生元组合对帕金森病小鼠的缓解效果。结果表明:岩藻多糖+短双歧杆菌CCFM1067合生元干预组在缓解帕金森病小鼠的运动功能障碍、改善帕金森病病理变化、抑制神经胶质反应性、提高纹状体神经递质水平和降低中脑活性氧的水平方面表现出比单独摄入短双歧杆菌CCFM1067更好的效果;而低聚果糖+短双歧杆菌CCFM1067合生元干预组在提高脑源性神经营养因子水平,缓解神经炎症和结肠炎症方面效果较好;低聚半乳糖+短双歧杆菌CCFM1067合生元干预组在各项指标上无突出表现。非靶向代谢组分析表明,岩藻多糖+短双歧杆菌CCFM1067组干预使氨酰-t RNA、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成代谢通路被显著富集;与造模组小鼠相比,岩藻多糖+短双歧杆菌CCFM1067组干预使粪便差异代谢物苯丙氨酸的相对含量提高了3.10倍,酪氨酸的相对含量提高了3.16倍。苯丙氨酸和酪氨酸是其发挥缓解帕金森病作用的潜在标志物。

目的 snail medick比较大剂量二联方案（HDDT）与含铋剂四联方案（BQT）的幽门螺杆菌（Hp）根除率和不良反应发生率。方法 选择2022年1月至2022年PF-07321332研究购买10月在山西医科大学第一医院消化内科门诊首次诊断为Hp阳性的177例患者作为研究对象，随机分为3组：含伏诺拉生大剂量二联组（VPZ-HDDT组）58例（VPZ20 mg/次，2次/d+阿莫西林750 mg/次，3次/d）；含PPI大剂量二联组（PPI-HDDT组）62例（艾司奥美拉唑40 mg/次，2次/d+R428抑制剂阿莫西林750 mg/次，3次/d）;BQT组57例（艾司奥美拉唑40 mg/次，1次/d+阿莫西林1 000 mg/次，2次/d+呋喃唑酮100 mg/次，2次/d+胶体果胶铋150 mg/次，3次/d）。3组均连续治疗14 d，治疗结束至少4周后复查13C或14C尿素呼气试验。治疗第7天和第14天进行电话或门诊随访，记录患者的服药情况和不良反应发生情况。采用意向性治疗（ITT）分析和遵循研究方案（PP）分析这2种方法比较3组的Hp根除率。3组的依从性和不良反应发生率采用对比分析。结果 VPZ-HDDT组、PPI-HDDT组、BQT组的PP分析根除率分别为90.7%、89.3%、90.6%(P=0.961),ITT分析根除率分别为84.5%、80.6%、84.2%(P=0.719)；在这2种分析方法中，VPZ-HDDT组的根除率均高于PPI-HDDT组和BQT组，但差异均无统计学意义。VPZ-HDDT组、PPI-HDDT组和BQT组的依从性分别为93.1%、90.3%和92.9%，差异无统计学意义（P=0.815）。VPZ-HDDT组和PPI-HDDT组的不良反应发生率均显著低于BQT组（7.4%、5.3%、18.9%,P=0.046）。结论 HDDT与BQT根除Hp的疗效相当，且不良反应较少，可作为一线Hp根除治疗方案，HDDT有望成为Hp根除治疗的新选择。

目的 探索绞股蓝总苷对氧糖剥夺诱导的人脑微血管内皮细胞(HBMEC)氧化应激反应的影响。方法 体外培养HBMEC,使用不同绞股蓝总苷浓度10 mg/L、50 mg/L、100 mg/L、200 mg/L、400 mg/L干预HBMECselleck合成,通过CCK8法筛选绞股蓝总苷最佳剂量。建立氧糖剥夺(OGD)模型，将细胞随机分为Control组、OGD组、OGD+GP(绞股蓝总苷)组。Control组用含10%FBS的DMEM培养基常规培养24 h, OGD组、OGD+GP组进行OGD培养24 h,使用荧光显微镜检测活性氧(ROS)水平，Western Blot检测超氧化物歧PF-03084014化酶(SOD)、醌NAD(P)H脱氢酶1(NQO1)蛋白水平，qRT-PCR检测SOD、NQO1的mRNA水平。结果 与Control组比较，5组绞股蓝总苷浓度(10 mg/L、50 mg/L、100 mg/L、200 mg/L、400 mg/L)干预后HBMEC活力无明显差异(P>0.05);与OGD组比较，绞股蓝总苷浓度为10 mg/L、50 mg/L、100 mg/L、200 mg/L、400 mg/L的干预后HBMEC活力差异有统计学意义(P<0.05),而绞股蓝总苷浓度为100 mg/L干预后细胞活力较高，因此绞股蓝总苷最佳剂量为100 mg/L。OGD条件下，绞股蓝总苷降低HBMEC的ROS表达；与OGD组比较，使用绞股蓝总苷干预后，HBMEC的SOD和NQO1蛋白及水平mRNA均升高(P均<0.05)。结论 绞股蓝总苷对OGD后的HBMEC有抗氧化应激作用，其机Oncolytic Newcastle disease virus制可能与降低ROS,上调SOD、NQO1水平有关。

目的 探讨葛根素对缺氧诱导的大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤分化细胞PC12细胞神经损伤及c-Jun氨基末端激酶(JNK)/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的影响。方法 体外培养PC12细胞，50 ng/ml神经生长因子(NGF)诱导分Docetaxel化，对高分化的PC12细胞进行缺氧处理，再对缺氧诱导的PC12细胞进行不同浓度(0.1、1.0、10.0μmol/L)葛根素处理，将细胞分为对照组，缺氧组，0.1、1.0、10.0μmol/L葛根素组，葛根素+JNK通路激活剂茴香霉素(AC)组。四甲基偶氮唑蓝(MTTDorsomorphin作用)比色法检测各组细胞活力；流式细胞仪检测各组细胞凋亡情况；2′,7′-二氯二氢荧光素二乙酸酯(DCFH-DA)法检测各组PC12细胞活性氧(ROS)水平；试剂盒检测各组细胞丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)水平；Western印迹检测各组凋亡蛋白JNK/MAPK信号通路相关蛋白表达情况。结果 低分化PC12细胞多呈椭圆形，聚集成小团簇状；高分化PC12细胞长出类似神经元样突起，培养一段时间后，细胞体积增大突起增多增长，形成网络。与对照组比较，缺氧组PC12细胞活力、SOD水平显著降低，细胞凋亡率、细胞内ROS含量、MDA水平及蛋白p-JNK、caspase-3表达显著升高(P<0.05);与缺氧组比较，0.1、1.0、10.0μmol/L葛根素组PC12细胞活力、SOD水平显著升高，细胞凋亡率、细胞内ROS含量、MDA水平及Cytogenetic damage蛋白p-JNK、caspase-3表达显著降低，且呈剂量依赖性(P<0.05);与10.0μmol/L葛根素处理组比较，葛根素+AC组细胞活力、SOD水平显著降低，细胞凋亡率、细胞内ROS含量、MDA水平及蛋白p-JNK、caspase-3表达显著升高(P<0.05)。结论 葛根素能够保护缺氧诱导的PC12细胞神经损伤，可能与抑制JNK/MAPK通路的激活有关。

神Leber Hereditary Optic Neuropathy经退行性疾病(neurodegenerative diseases, NDs)是一类与中枢神经系统密切相关的精神疾病，以特定神经元群的形态异常和功能进展性丧失为主要特征，神经退行性疾病主要包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)、帕金森病(Parkinson’s disease, PD)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、多发性硬化症(multiple sclerosis, MS)和亨廷顿病(Huntington’s disease, HD),目前还没有发现有效预防或治愈神经退行性疾病的策略。近年来，单细胞转录组技术(single-cell RNA-sequenGSI-IX molecular weightcing, scRNA-seq)被广泛应用于各种神经退行性疾病研究，并发现神经退行性疾病发病机制与脑中免疫细胞状态密切相关，主要涉及线粒体功能、葡萄糖代谢途径、炎症和突触传递等生物学过程，诱导性多功能干细胞(induced pluripotent stem cells, iPSC)疗法是治疗神经退行性疾病的潜在方案。本文对单细胞转录组测序技术在各种神经退行性疾病上的研究进行综述，以期对将来神经退行性疾病的预防DS-3201体外和治疗提供参考。

目的:探讨肾动脉支架置入术治疗动脉粥样硬化性肾动脉狭窄(ARAS)治疗效果。方法:选取内蒙古自治区人民医院2020年6月至2022年6月收治的55例动脉粥样硬化性肾动脉狭窄患者,均行肾动脉支架置入术,并进行为期12个月的随访,观察并记录患者术后1个月、6个月、12个月血压、口服降压药、肾脏功能的变化情况,以及术后有无发生主要心血管不良事件、支架再狭窄、术后并发症等问题。分析肾动脉狭窄的介入治疗是否可以使患者受益。结果:55例患者均接受肾动脉支performance biosensor架置入术,手术成功率100%。治疗12个月后,术后一个月血压(收缩压131.36±6.84mm Hg,舒张压82.33±3.69mm Hg)、术后六个月血压(收缩压130.33±6.30mm Hg,舒张压81.29±2.61mm Hg)、术后十二个月血压(收缩压129.45±5.88mm Hg,舒张压81.42±2.27mm Hg)与术前测量血压(收缩压157.00±7.52m m Hg,舒张压92.55±4.37mm Hg)相比,其血压水平明显下降((49)<0.05Erdafitinib体外)。55例患者术后口服降压药(2.65±0.64)种类与术前口服降压药(1.15±0.35)种类相比明显下降((49)<0.05)。术后一个月[肌酐(77.87±16.97)μmol/L、胱抑素C(1.034±0.215)mg/L、肾小球滤过率(67.40±32.69)ml/(min·1.73 m~2)]、术后六个月[肌酐(77.98±16.98)μmo l/L、胱抑素C(1.028±0.214)mg/L、肾小球滤过率(67.5Bafilomycin A15±32.63)ml/(min·1.73 m~2)]、术后十二个月[肌酐(77.85±16.97)μmol/L、胱抑素C(1.024±0.216)mg/L、肾小球滤过率(67.33±32.58)ml/(min·1.73 m~2)]较术前[肌酐(77.88±17.13)μmol/L、胱抑素C(1.029±0.222)mg/L、肾小球滤过率(67.44±32.90)ml/(min·1.73 m~2)]相比变化不大((49)>0.05)。结论:肾动脉支架置入术是一种有效解除动脉粥样硬化性肾动脉狭窄的治疗手段,可以有效降低患者肾血管性高血压,但对于肾脏功能保护方面目前并无确切效果。

目的 观察夏枯草汤联合马来酸依那普利片治疗原发性高血压病肝阳上亢证的临床疗效。方法 将165例原发性高血压病肝阳上亢证患者采用随机数字表法分为对照组与INCB28060说明书治疗组，Infectious hematopoietic necrosis virus对照组82例给予马来酸依那普利片口服，治疗组83例在对照组治疗方法的基础上给予夏枯草汤口服。治疗2个月后比较2组的临床疗效，以及治疗前后的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、肾小球滤过率(GFR)、血清胱抑素C(Cys-C)含量，头晕耳鸣、失眠多梦、烦躁易怒、胸闷气短、尿少乏力等并发症的发生率。结果 对照组总有效率为70.73%(58/82),治疗组为86.75%(72/83),2组比较差异CH-223191试剂有统计学意义(P<0.05);治疗后2组SBP、DBP及血清Cys-C含量均明显降低，GFR明显升高，与同组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05),且治疗组改善更明显，与对照组治疗后比较差异均有统计学意义(P<0.05);治疗后2组头晕耳鸣、失眠多梦、烦躁易怒、胸闷气短、尿少乏力等并发症的发生率明显降低，与同组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05),且治疗组降低更明显，与对照组治疗后比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论 夏枯草汤联合马来酸依那普利片可明显降低原发性高血压病肝阳上亢证患者的血压及并发症的发生率，保护肾功能。

目的 探究糖尿病肾脏病(DKD)患者肾组织Yes相关蛋白(YAP)水平与估算肾小球滤过率(eGFR)的相关性。方法 选取空军军医大学唐都医院2017年2月至2022年4月经肾活检确诊为DKD的58例患者，按PCR Primers照KDIGO指南慢性肾脏病的eGFR分期标准将患者分为3组：DKD 1期(n=19)、DKD 2期(n=18)和DKD 3期(n=21),另选择8例接受肾肿瘤切除术患者作为对照组。对肾组织进行YAP免疫荧光染色，分析确认细节不同分期的DKD患者肾组织YAP表达水平，及其与不同临床指标和病理分级的相关性。结果 DKD 1期和对照组患者之间肾脏YAP的表达无统计学差异。与DKD 1期患者相比，DKD 2期患者肾小管上皮细胞中YAP表达增加(P<0.01),且主要分布于细胞质。但是，与DKD 2期患者相比，DKD 3期患者显示出更多的YAP表达和核移位(P<0.01)。重要的是，肾脏YAP水平呈现DKD分期依赖性的点对点增加(P<0.01)。YAP水平与eGFR(r=-0.854,P<0.01)、血肌酐(r=0.849,P<0.01)和胱抑素C(r=0.717,P<0.01)明显相关。此外，肾组织YAP水平与间质纤维化受selleckchem累范围(r=0.613 vs r=-0.482)、肾小管萎缩受累范围(r=0.633 vs r=-0.542)和间质纤维化和肾小管萎缩评分(r=0.522 vs r=-0.377)的相关性优于eGFR水平。结论 DKD患者的肾组织YAP水平关联于eGFR,并且YAP与肾小管间质损害的关联性优于eGFR,YAP的组织学分析可能是DKD肾脏纤维化评估的一种补充方法，有待进一步研究。