目的:糖尿病肾脏病(DKD)发生在约三分之一的糖尿病患者中,是需要透析或肾移植治疗的终末期肾脏病的重要病因。G蛋白偶联胆汁酸受体1(GPBAR1/TGR5)又名BG37或M-BAR,其与配体结合后参与机体能量代谢、糖脂代谢及介导免疫反应等。齐墩果酸(OA)作为TGR5的配体可以选择性激活TGR5。本实验SD大鼠在高脂饮食(HFD)条件下单次注射链脲佐菌素(STZ)诱导成2型糖尿病(T2DM),探讨TGR5激活对T2DM大鼠血糖、血脂、肾功能和肾脏炎症、脂质代谢及纤维化的影响,并探讨其潜在机制,以期为临床治疗糖尿病肾脏疾病提供新思路。方法:从35只雄性SD大鼠中随机选取25只通过高脂饮食(HFD)结合腹腔注射链脲佐菌素(STZ)30 mg/kg诱导T2DM模型,剩余10只为正常对照(NC)。造模成功后,所有大鼠继续分为2型糖尿病组[T2Medical appsDM,n=9]、齐墩果酸低剂量组[OA(50 mg/kg),n=7]、齐墩果酸高剂量组[OA(100 mg/kg),n=8]与正常对照组[NC,n=10]共4组。齐墩果酸干预组大鼠分别以50 mg/kg/d或100 mg/kg/d OA灌胃8周。灌胃8周后,所有大鼠在干预结束后称重,检测空腹血糖(FBG),收集24 h尿液样本并记录尿量,检测24小时尿微量白蛋白(UMA)。麻醉大鼠,腹主动脉采血测定血脂,血肌酐(Scr)和尿酸(UA)水平;评估肾脏指数(KI);过碘酸雪夫(PAS)染色评估各组大鼠肾脏病理形态学变化;油红O染色观察肾组织中性脂肪沉积情况;透射电镜显示肾脏超微结构的改变;免疫组织化学法观察各组大鼠肾脏nephrin、CD68、Ⅳ型胶原(Col-Ⅳ)表达及定位;Western blot检测大鼠肾脏TGR5、TLR4、NF-κB、TGF-β1、AMPK、PAMPK及PGC-1α的表达。结果:1.比较各组大鼠在齐墩果酸干预8周末的FBG、体重及24 h尿量:与NC组比较,T2DM组大鼠出现明显的糖尿病Belumosudil体内特征,包括FBG和24 h尿量显著升高(P<0.01),体重显著降低(P<0.01),OA治疗T2DM大鼠后FBG和24 h尿量显著降低(P<0.05或P<0.01)且呈剂量依赖性,而体重无显著变化,差异无统计学意义(P>0.05)。2.比较各组大鼠在齐墩果酸干预8周末的血脂、肾功能、24 h UMA及KI水平:与NC组比较,T2DM组大鼠TG、TC、LDL-C、Scr、UA、24 h UAM和KI水平明显增加(P<0.01),而HDL-C水平明显降低(P<0.01),OA呈剂量依赖性改变上述指标变化。3.PAS染色显示:NC组大鼠肾小球和肾小管组织学形态正常,T2DM组大鼠肾小球体积增大,系膜细胞和系膜基质增加,肾小管上皮细胞空泡样变性,肾小管管腔扩张,OA剂量依赖性改善上述组织病理学变化。4.油红O染色显示:与NC组相比,T2DM大鼠肾脏脂滴明显增加,OA剂量依赖性减轻T2DM大鼠肾脏脂滴沉积。5.透射电镜显示:与NC组比较,T2DM组肾小球毛细血管基底膜明显增厚,足突广泛融,OA剂量依赖性改善上述病变。6.免疫组织化学染色显示:与NC组比较,T2DM组大鼠肾脏中CD68和Col-Ⅳ蛋白表达明显增加(P<0.01),nephrin蛋白表达明显降低(P<0.01),OA呈剂量依赖性降低T2DM大鼠肾脏CD68、Col-Ⅳ的表达,增加T2DM大鼠肾脏nephrin蛋白的表达。7.免疫印迹(Western blot)显示:与NC组比较,T2DM组大鼠肾组织TLR4、NF-κB和TGF-β1蛋白表达显著上调(P<0.01),而TGR5、PAMPK和PGC-1α蛋白表达显著下调(P<0.01),OA呈剂量依赖性下调T2DM大鼠肾脏TLR4、NF-κB、TGF-β1蛋白表达,上调TGR5、P-AMPK、PGC-1α蛋白表达。结论:1.在2型糖尿病大鼠肾组织中TGR5表达下调,齐墩果酸剂量依赖性激活TGR5,TGR5激活后能够改善2型糖尿病大鼠血糖、血脂和肾功能。2.TGR5激活能够减轻2型糖尿病大鼠肾脏病理损伤。3.TGR5激活能够减轻2型糖尿病大鼠肾脏炎症及纤维化并改善肾脏脂质代谢。4.TGR5PLX4032 IC50可能通过调节TLR4/NF-κB和AMPK/PGC-1α信号通路减轻T2DM大鼠肾脏损伤。